Studien zur Totalsynthese von makrocyclischen Pyron-Metaboliten DISSERTATION zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.) des Fachbereichs Chemie der Universität Dortmund vorgelegt von Dschun Song aus Münster 2003 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Alois Fürstner 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Peter Eilbracht Tag der mündlichen Prüfung: 28. Oktober 2003 Die vorliegende Arbeit entstand auf Anregung und unter Anleitung von Herrn Prof. Dr. Alois Fürstner am Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim an der Ruhr in der Zeit von Juni 2000 bis Juni 2003. Danksagung Mein herzlichster Dank gilt meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. Alois Fürstner, für die Aufnahme in den Arbeitskreis, die herausfordernde Themenstellung, den großzügig gewährten Freiraum bei der Gestaltung der Arbeit, sein stetig gezeigtes Interesse und die ausgezeichneten Arbeitsbedingungen. Herrn Prof. Dr. Peter Eilbracht, Universität Dortmund, danke ich für die freundliche Übernahme des Korreferats. Für die Zusammenarbeit bei der Synthese möchte ich Frau Dr. Gaëlle Blond danken. Den analytischen Abteilungen des Max-Planck-Institutes danke ich für die Durchführung und Auswertung zahlreicher Analysen. Insbesondere Herrn Reissig, Frau Rosentreter und Herrn Stoffels aus der GC-Abteilung, Herrn Ettl und Herrn Klein aus der NMR-Abteilung, Frau Blumenthal, Frau Dittmer, Herrn Joppek, Herrn Schmöller aus der MS-Abteilung sei gedankt für die zügige und zuverlässige Bearbeitung meiner Proben. Für die Durchführung der Kristallstrukturanalyse danke ich Herrn Dr. Lehmann und Herrn Rust. Frau Lickfeld gilt mein Dank für ihre Hilfe in organisatorischen Angelegenheiten. Für das sorgfältige Korrekturlesen dieser Arbeit bedanke ich mich herzlich bei Thorsten Dierkes, Doris Kremzow und Stefan Prühs. Allen Mitgliedern des Arbeitskreises danke ich für die gute Zusammenarbeit und das angenehme Arbeitsklima. Insbesondere sei Thorsten Dierkes, Oliver Guth, Doris Kremzow, Andreas Leitner, Stefan Prühs, Jacques Ragot und Margarita Wuchrer gedankt. Ebenso gilt mein Dank allen Institutsangehörigen, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben. Mein besonderer Dank gilt meinen Freunden aus meiner Zeit in Berlin, Columbia und Mainz für ihre Freundschaft. Namentlich sei Steffen Groß, Winfried Steffen, Lioba Kloppenburg, Neil Pschirer, Beate Scheurer, Steve Schreck, Thorsten Richter, Christopher Simpson und Klaus Breitenstein gedankt. An dieser Stelle möchte aber ich vor allem meinen Eltern und meinem Bruder Rinn für die stetige Unterstützung in allen Bereichen danken. Meinen Eltern gewidmet Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 001 1.1 Allgemeine Einleitung 001 1.2 Ringschlußalkinmetathese (RCAM) 003 1.3 Aufgabenstellung 006 2 Ergebnisse und Diskussion 008 2.1 Modellstudie: Synthese eines Cycloalkins 008 2.1.1 Pyroncyclisierung mit TFA/Acetanhydrid 016 2.1.2 Pyroncyclisierung mittels DBU 017 2.1.3 Ringschlußmetathese zum Cycloalkin 019 2.2 Studien zur Barium-vermittelten Addition 022 2.2.1 Einleitung 022 2.2.2 Versuche zur Synthese des Allylhalogenids 024 2.2.3 Untersuchungen zur Barium-vermittelten Addition 036 2.3 Studien zur Indium-vermittelten Addition 041 2.3.1 Einleitung 041 2.3.2 Untersuchungen zur Indium-vermittelten Addition 046 2.3.3 Synthese des Triinsystems 049 2.3.4 Versuche zur Synthese von Silyl-geschützten Pyronen 054 2.4 Modifiziertes Synthesekonzept 057 2.4.1 Retrosynthetische Betrachtung 057 2.4.2 Synthese des Homopropargylalkohols 058 2.4.3 Synthese des Diins 062 2.4.4 Versuche zur Verknüpfung 062 2.4.5 Alternative Kupplung zum Triin 065 3 Zusammenfassung und Ausblick 068 4 Experimenteller Teil 073 4.1 Allgemeine Hinweise 073 4.2 Analytische Methoden 074 4.3 Ausgangsmaterialien 075 4.4 Kristalldaten des Cycloalkins 119 5 Literaturverzeichnis 121 Abkürzungen Abb. Abbildung Ac Acetyl ADMET Acyclische Diinmetathese Äq. Äquivalente ber. berechnet Bu Butyl c Konzentration CAN Cerammoniumnitrat CI Chemische Ionisation d Dublett δ Chemische Verschiebung DC Dünnschichtchromatographie DBTMS Di-tert-butylmethylsilyl DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7-en DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon DEAD Azodicarbonsäurediethylester DHP 3,4-Dihydro-2H-pyran DIBAL Di-iso-butylaluminiumhydrid DMAP N,N-Dimethylaminopyridin DMF N,N-Dimethylformamid DMP Dess-Martin-Periodinan DMPU 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)hydropyrimidinon EI Elektronenstoß-Ionisation ESI Elektrospray-Ionisation Et Ethyl eV Elektronenvolt GC Gaschromatographie gef. gefunden h Stunde(n) HPLC Hochleistungsflüssigkeitschromatographie HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid HR-MS Hochauflösende Massenspektrometrie Hz Hertz IR Infrarot kat. katalytisch J Kopplungskonstante LDA Lithiumdi-iso-propylamid LiHMDS Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid m Multiplett M molar [M+] Molekül-Ion MHz Megahertz m/z Masse/Ladung Me Methyl min Minute(n) MOM Methoxymethyl MS Massenspektrometrie MTBE Methyl-tert-butylether NBS N-Bromsuccinimid NMO N-Methylmorpholin-N-oxid NMR Kernspinresonanz (Nuclear Magnetic Resonance) p para Ph Phenyl ppm parts per million p-TsOH p-Toluolsulfonsäure q Quartett R Organischer Rest RCAM Ringschlussalkinmetathese (Ring Closing Alkyne Metathesis) ROMP Ringöffnende Metathese-Polymerisation RT Raumtemperatur s Singulett Smp. Schmelzpunkt t Triplett tert tertiär TBAF tert-Butylammoniumfluorid TBS tert-Butyldimethylsilyl TBDPS tert-Butyldiphenylsilyl TC Thiophencarboxylat Tf Trifluormethylsulfonyl TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran TIPS Triisopropylsilyl TMEDA N,N,N’,N’-Tetramethylethylendiamin TMS Trimethylsilyl TMSOTf Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester TPAP Tetrapropylammoniumperruthenat Einleitung 1 1 Einleitung 1.1 Allgemeine Einleitung Auf der Suche nach neuen Leitstrukturen haben sich in den letzten Jahrzehnten marine Algen, Invertebraten und Schwämme als besonders reichhaltige Quellen von bioaktiven Substanzen herausgestellt. So konnten aus der in südaustralischen Gewässern häufig vorkommenden roten Seealge Phacelocarpus labillardieri einzigartige Sekundärmetaboliten isoliert werden.1 Als besonderes Strukturmerkmal besitzen diese Verbindungen einen Pyronring, der in ein mehrfach ungesättigtes, makrocyclisches Gerüst eingebettet ist. Dabei besitzen die Pyron-Derivate 1-5 einen 19-gliedrigen Makrocyclus, während die Naturstoffe 6 und 7 eine Ringgröße von 17 aufweisen (Abb. 1). Aufgrund ihrer strukturellen Verwandtschaft ist anzunehmen, daß die Enolether 1, 3 und 6 durch einen noch unbekannten Halogenierungsmechanismus in die entsprechenden dibromierten Verbindungen 2, 4 und 7 überführt werden. O O O O O O OO O Br Br OO O Br Br OO O HO OO O Br Br 1 2 3 4 5 6 OO O 7 Abb. 1: Aus Phacelocarpus labillardieri isolierte macrocyclische Pyrone. Einleitung 2 Nachdem das ursprüngliche Interesse an dieser Substanzklasse durch die Entdeckung der neuromuskulär blockierenden Aktivität des Methylenchlorid-Rohextraktes geweckt worden war, zeigten einzelne Vertreter weitere vielseitige, biologische Aktivitäten. Pyron 3 erwies sich in Bioassays als wirksame Substanz im Schutz gegen herbivore Muscheln (Turbo cornutus, Omphalius pfeifferi) und andere Gastropoden.2 Daher ist davon auszugehen, daß diese Verbindung in der chemischen Abwehr der Alge gegen Freßfeinde eine Rolle spielt. Das dibromierte Analogon 4 hat sich in Assays als potenter Inhibitor gegen Phospholipase A2 herausgestellt (93 % Inhibition von PLA2 aus Bienengift bei 4.4 µM).3 Die Tatsache, daß α- und γ-Pyrone gleichermaßen in P. labillardieri vorkommen, legt den Schluß nahe, daß in der Biosynthese dieser Heterocyclen eine lineare β,δ-Diketosäurevorstufe 8 über ein gemeinsames Intermediat 9 auf zwei verschiedene Weisen zum α-Pyron 10 bzw. γ- Pyron 11 cyclisiert (Abb. 2). OR1 O OR1 O O CO2H OR1 O OR2 OR1 O OR2 γ-Pyron α-Pyron 8 9 10 11 O R1 O OR2 Abb. 2: Postulierter Mechanismus der Biosynthese.1b Aufgrund der ungewöhnlichen Struktur und der interessanten biologischen Aktivitäten sollte daher eine Totalsynthese für diese makrocyclischen Verbindungen entwickelt werden. Als Schlüsselschritt zum definierten Aufbau des mehrfach ungesättigten Systems sollte die Ringschlußalkinmetathese (RCAM) zum Zuge kommen. Einleitung 3 1.2 Ringschlußalkinmetathese (RCAM) Während sich die Metathese von Olefinen im letzten Jahrzehnt vor allem durch die Beiträge von Grubbs und Schrock zu einem wertvollen Werkzeug in der präparativen organischen Chemie entwickelt hat,4 wurde die Metathese von Alkinen von organischen Chemikern bisher wenig beachtet. Obgleich geeignete Präkatalysatorsysteme schon seit langem bekannt sind, hat erst die Entwicklung in den letzten Jahren zu einer Verwendung in der synthetischen organischen Chemie geführt. Im Vergleich zu der Vielzahl der für den Einsatz in der Olefinmetathese bekannten und weiter entwickelten Katalysatoren, vor allem solchen auf Basis von Ruthenium- bzw. Molybdän-Alkyliden-Komplexen, haben sich im Bereich der Alkinmetathese bisher nur drei Systeme als geeignet herauskristallisiert. Zum einen handelt es sich um ein von Mortreux bereits 1974 in die Literatur eingeführtes Molybdän-Präkatalysatorsystem, das in situ aus Molybdänhexacarbonyl und Resorcin eine nicht näher bekannte, katalytisch aktive Spezies bildet.5 Die Umsetzung von 4-Methyltolan mit 10 mol-% Mo(CO)6 und Resorcin führte zu einem statistischen Gemisch aus Tolan und Dimethyltolan. Später konnten weitergehende Verbesserungen durch einen Wechsel zu anderen phenolischen Additiven erzielt werden.6 Dabei hat sich herausgestellt, daß Mo(CO)6 in Kombination mit p-Chlorphenol bzw. p-(Trifluormethyl)-phenol ein katalytisches System mit einer höheren Aktivität darstellt.7 Verbindungen, die unter diesen Bedingungen nicht reagieren, können durch eine in situ-Aktivierung des Präkatalysatorsystems mit 3-Hexin und anschließender Zugabe des Substrates umgesetzt werden.8 Desgleichen führte die Ver- wendung von 2-Fluorphenol als Additiv in einigen Fällen zu einer signifikanten Ausbeuteverbesserung.9 Bis dato steht jedoch die Strukturaufklärung der katalytisch aktiven Spezies noch aus. Dem Vorteil der unproblematischen Reaktionsdurchführung des billigen, aus kommerziell erhältlichen Komponenten bestehenden Mortreux-Systems steht der Nachteil der für die Reaktion benötigten, hohen Temperatur (in der Regel 120-150 ˚C) entgegen. Zum anderen wurde von Schrock im Jahre 1981 über die Möglichkeit berichtet, Alkinmetathesen unter Verwendung von Wolfram-Alkylidin-Komplexen mit der allgemeinen Struktur (RO)3W≡Ct-Bu durchzuführen.10 Im Gegensatz zu dem oben erwähnten Mortreux- Präkatalysatorsystem sind diese strukturell definiert und mechanistisch gut untersucht worden.11 In Gegenwart von nur 4 mol-% (t-BuO)3W≡Ct-Bu (12) konnte die Metathese von Einleitung 4 4-Methyltolan in Toluol bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde aufgrund der hohen katalytischen Aktivität des Komplexes 12 durchgeführt werden.10 Im Verlauf von Untersuchungen zur Ringschlußalkinmetathese in unserem Arbeitskreis gelang es, basierend auf Arbeiten von Cummins, ein weiteres Katalysatorsystem zu entwickeln.12 Komplexe des Typs Mo[N(t-Bu)(Ar)]3 (13) besitzen die Fähigkeit, die Dreifachbindung von Stickstoff zu spalten. In Gegenwart von Halogenquellen wie Methylenchlorid zeigten diese katalytische Aktivität gegenüber Alkinen.12,13 Im Rahmen dieser Arbeiten gelang es, den Chlor-Molybdän-Komplex 14 zu isolieren (Abb. 3). N Mo N N CH2Cl2 N Mo N N Cl 13 14 Abb. 3: Umsetzung des Molybdäntrisamido-Systems 13 mit Halogenquellen. Dabei stellte sich heraus, daß dieses Molybdäntrisamido-System eine besonders hohe Toleranz gegenüber Substraten mit funktionellen Gruppen zeigt, die mit dem Wolfram- Alkylidin-Katalysator 12 inkompatibel sind. So konnten zuvor problematische Diine, die z. B. Thioether oder Pyridine beinhalten, umgesetzt werden. Eine genaue Untersuchung dieses interessanten Systems steht jedoch noch aus. Für den Mechanismus der Alkinmetathese wurden bereits 1975 von Katz Alkylidin- bzw. Metallacyclobutadienkomplexe des Typs 15 als Intermediate vorgeschlagen.14 Dies konnte 1984 von Schrock durch die Isolierung und Charakterisierung dieser Zwischenstufen und die Bestimmung von deren katalytischer Aktivität bestätigt werden.11b In Anlehnung an den für die Olefinmetathese postulierten „Chauvin-Reaktions- mechanismus“15 ist somit davon auszugehen, daß zumindest mit Alkylidinkomplexen eine ähnliche Sequenz aus [2+2]-Cycloadditions-Cycloreversions-Schritten durchlaufen wird (Abb. 4). Dabei reagiert Alkin 16 mit dem Wolfram-Alkylidin-Komplex 12 zu einem Einleitung 5 Wolframacyclobutadienkomplex 15. Anschließende Isomerisierung und Cycloreversion führen zum Metallkomplex 17 und dem Metatheseprodukt 18. [W] R1 R1 R2 + [W] R1 R2 R1 R2 [W] R1 R1 R2 + R1 R1 [W] 12 15 17 18 16 Abb. 4: Postulierter Mechanismus der Alkinmetathese. In Falle der Alkinmetathese können terminale Alkine nicht eingesetzt werden, da sie zu katalytisch inaktiven, deprotonierten Wolframacyclobutadienkomplexen führen.16 Daher werden normalerweise Derivate umgesetzt, die an der Dreifachbindung Methyl- oder TMS- Gruppen tragen. Ein großer Vorteil der Reaktion ist zudem die ausgezeichnete Chemoselektivität gegenüber Alkinen. So konnte unter anderem in der Synthese von (S,S)- (+)-Dehydrohomoancepsenolid gezeigt werden, daß der Wolfram-Katalysator 12 zwischen den π-Bindungssystemen von Doppel- und Dreifachbindung differenziert.24d Trotz ihrer nahen Verwandtschaft zur Olefinmetathese kam es erst Ende der 90er Jahre zu einer breiteren Anwendung der Alkinmetathese in der Synthese. Nachdem erstmals 1987 von Schrock Studien zur ringöffnenden Alkinmetathese-Polymerisation (ROMP) veröffentlicht worden waren,17 konnten 1997 in einer acyclischen Diinmetathese (ADMET) lineare Poly- mere unter Verwendung des Schrock’schen Alkylidin-Katalysators 12 synthetisiert werden.18 Mit dem Mortreux-System wurden unter anderem Polymere für organische LEDs dargestellt.19,20 Desweiteren konnten mittels der Alkinmetathese kohlenstoffreiche, organo- metallische Verbindungen erhalten werden.21,22 In der organischen Chemie wurde die Metathese von Alkinen 1998 erstmals zur Synthese von Makrocyclen mit großem Erfolg angewendet.23 Durch die geschickte Kombination von RCAM und anschließender stereoselektiver (Z)-Hydrierung gelang es in unserem Arbeitskreis, zahlreiche Totalsynthesen erfolgreich abzuschließen. 24 Auch die spätere Umwandlung der durch die RCAM dargestellten Dreifachbindung in andere Strukturelemente wie Furane konnte erfolgreich gezeigt werden.25 Zum Einsatz kamen dabei in Abhängigkeit Einleitung 6 von den funktionellen Gruppen meist der Schrock’sche Wolfram-Katalysator 12 bzw. der Molybdäntrisamido-Komplex 13. 1.3 Aufgabenstellung Im Rahmen dieser Doktorarbeit sollte aufgrund der biologischen Eigenschaften und der attraktiven Struktur des mehrfach ungesättigten, makrocyclischen Systems ein Zugang zu den in der Einleitung vorgestellten 19-gliedrigen Pyron-Metaboliten entwickelt werden. Dabei sollten zuerst die α-Pyrone 1 und 2 synthetisiert werden. Bis dato ist noch keine Total- synthese dieser Verbindungen publiziert worden. Da keine genaue Zuordnung der absoluten und relativen Konfiguration der Verbindungen 2 und 4 in den Originalpublikationen beschrieben ist, mußte die Synthese derart gestaltet sein, daß ein möglichst flexibler Zugang zu allen Stereoisomeren möglich ist. Aufgrund ihrer exzellenten Chemoselektivität und Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen wie den im Zielmolekül vorhandenen Olefinen und Heteroatomen sollte in der Syntheseplanung die RCAM als einer der letzten Reaktionsschritte zum Einsatz kommen (Abb. 5). Auch schien die Cyclisierungsreaktion eines Diins 19 zum Cycloalkin 20 besonders geeignet zu sein, um eine Dreifachbindung in einen Makrocyclus einzuführen. O O O OR O O O OR* * * * 1 35 7 11 14 17 20 1920 Abb. 5: RCAM als Schlüsselschritt. Einleitung 7 Um die Möglichkeit auszuloten, einen 19-gliedrigen Ring durch RCAM in Gegenwart des heterocyclischen Pyrons zu schließen, sollte zunächst in einer Modellstudie ein vereinfachtes Cycloalkin synthetisiert werden. Als Substitut für das mehrfach ungesättigte Ringsystem schien Hexahydroanalogon 21 geeignet zu sein, welches sich durch RCAM des Diins 22 erhalten ließe (Abb. 6). O O O O O O 21 22 Abb. 6: Geplante Modellstudie. Zunächst sollte somit eine effiziente Synthese des Pyron-Grundkörpers 23 entwickelt werden. Im Anschluß sollte die weitere, flexible Modifizierung durch die Einführung einer weiteren Alkinkette zu 19 möglich sein (Abb. 7). O O O OR O OH O 19 23 Abb. 7: Erforderliche Synthese eines Pyronfragmentes 23. Ergebnisse und Diskussion 8 2 Ergebnisse und Diskussion 2.1 Modellstudie: Synthese eines Cycloalkins Ausgehend vom kommerziell erhältlichen 4-Hydroxy-6-methyl-pyran-2-on (24) sollte in der C7-Positition ein C6-Baustein 25, der die für die RCAM erforderliche Dreifachbindung trägt, eingeführt werden (Abb. 8). O O O O X OH OH + 7 23 2425 Abb. 8: Retrosynthetische Zerlegung in ein Alkinhalogenid 25 und Pyron 24. Zunächst erfolgte die Schützung der freien Hydroxyl-Gruppe des Pyrons 24 als Methoxymethylether unter Standardbedingungen (Abb. 9). 26 konnte in einer Ausbeute von 98 % isoliert werden. Die nachfolgenden Deprotonierungsversuche der Methylgruppe durch LDA, LiHMDS bzw. n-Butyllithium und die anschließende Alkylierung mit 6-Bromhex-2-in (27) zu 28 waren nicht erfolgreich und führten zu komplexen Produktgemischen. O OO O OMOMOH O O OMOM a b 2624 28 Abb. 9: Synthese des MOM-geschützten Pyrons 26 und Versuche der Alkylierung. [a] MOMCl, DIPEA, CH2Cl2, RT, 17 h, 98 %; [b] Bromid 27, siehe Text. Aufbauend auf den Arbeiten von Moreno-Mañas,26 konnte jedoch die C7-Position erfolgreich radikalisch bromiert werden (Abb. 10). Dazu wurde Pyron 26 mit N-Bromsuccinimid unter Bestrahlung in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von katalytischen Mengen an AIBN umgesetzt. Das Bromid 29 konnte in einer Ausbeute von 57 % isoliert werden. Ergebnisse und Diskussion 9 Entscheidend für die Selektivität der Bromierung war dabei eine hohe Verdünnung, da als konkurrierende Nebenreaktion die elektrophile Halogenierung der C3-Position auftrat.27 In Abwesenheit von AIBN kam es ausschließlich zu einem Angriff auf den Pyronring.28 Dieser Umstand könnte jedoch im Hinblick auf die Synthese der Dibrompyron-Derivate 2, 4 und 7 vorteilhaft sein (siehe Abb. 1). O O OMOM a O O OMOM Br 7 3 2926 Abb. 10: Synthese des Bromids 29. [a] NBS, AIBN, Bestrahlung, CCl4, ∆, 18 h, 57 %. Anschließend sollte das Bromid 29 in das gewünschte Alkylierungsprodukt 28 überführt werden. Während Versuche zur Alkylierung mit dem Gilman-Cuprat n-Bu2CuLi in THF bei -50 ºC bestenfalls zu einer Ausbeute von 18 % geführt hatten, lieferte die Umsetzung mit Ethylmagnesiumbromid in Gegenwart von katalytischen Mengen an Lithiumtetrachlorocuprat (10 mol-%) das Produkt 30 in 65 % Ausbeute (Abb. 11). O O OMOM O O OMOM a Br 29 30 Abb. 11: Alkylierung mit Ethylmagnesiumbromid. [a] EtMgBr, Li2CuCl4 (10 mol-%), THF, -40 ˚C, 1 h, 65 %. Die anschließende Übertragung auf die Synthese von 28 erwies sich jedoch als problematisch. Die analoge Umsetzung von 29 mit Hex-4-inylmagnesiumbromid (hergestellt aus Magnesiumspänen und 6-Bromhex-2-in in THF) führte zum gewünschten Produkt 28 in einer maximalen Ausbeute von 38 % (Abb. 12). Ergebnisse und Diskussion 10 O O OMOM O O OMOM a Br 29 28 Abb. 12: Reaktion von 29 mit Hex-4-inylmagnesiumbromid. [a] Bromid 27, Mg, Li2CuCl4 (10 mol-%), THF, -40 ˚C, 1 h, 38 %. Die Generierung des Grignard-Reagenzes unter Verwendung von verschiedenen Magnesium- spänen (Korngrößen 50, 270, 320 mesh), Rieke-Magnesium29 oder fein verteiltem Magnesium aus Magnesium-Anthracen30 hatte keine Ausbeuteverbesserung zur Folge. Ebenso führte die Verwendung eines Überschusses des Alkinylbromids 27 von bis zu 2.0 Äquivalenten zu keinem Erfolg. Der Einsatz von 6-Iodhex-2-in zur Darstellung des Grignard-Reagenzes führte lediglich zu einer Polymerisation des Alkins. Aufgrund der beschriebenen Probleme wurde die Synthese des Pyrongerüstes dahingehend geändert, daß die Pyroneinheit durch einen biomimetischen Zugang hergestellt werden sollte (siehe Abb. 2). Dazu galt es, eine praktikable Synthese des β,δ-Diketoesters 31 zu entwickeln (Abb. 13). 28 O O OR1 O O O OH 31 Abb. 13: Retrosynthetische Zerlegung des Pyrons 28 in den β,δ-Diketoester 31. Eine literaturbekannte Methode zur Darstellung von β,δ-Diketoestern ist die Anwendung der Mukaiyama-Aldol-Reaktion31 auf α- bzw. γ-verzweigte Aldehyde, gefolgt von einer an- schließenden Oxidation der dabei gebildeten δ-Hydroxy-Funktion.32 Die Übertragung der bekannten Bedingungen auf die Synthese des Aldolproduktes 32 gelang unter Verwendung von BF3·Et2O durch die Reaktion des unverzweigten Aldehyds 3333 mit dem Bis-Trimethyl- silylenolether 3434 von Methylacetoacetat (35) in einer Ausbeute von 69 % (Abb. 14). Die nachfolgende Oxidation zum β,δ-Diketoester 36 gestaltete sich jedoch als schwierig. Der Einsatz verschiedener Oxidationsmethoden wie Dess-Martin-Periodinan,35 PDC, Jones- Ergebnisse und Diskussion 11 Reagenz, oder Swern-Bedingungen führten zur Zersetzung bzw. einer Retro-Aldol-Reaktion. Diese Beobachtung steht in Einklang mit Studien von Bach, die nach den oben beschriebenen Arbeiten im Jahre 2001 publiziert wurden.36 32 36 a H O TMSO OMe OTMS OH O O OMe+ c O O O OMe 33 34 O OMe O 35 b Abb. 14: Versuche zur Darstellung von 36. [a] siehe Ref. 34; [b] BF3·Et2O, Et2O, -78 ˚C, 10 min, 68 %; [c] siehe Text. Alternativ läßt sich β,δ-Diketoester 31 durch Kondensation eines entsprechenden β-Keto- esters 37 mit einem Acetat 38 darstellen (Abb. 15). 3831 37 O O OR1 O O OR2 O O OR1+ Abb. 15: Synthese eines β,δ-Diketoesters 31 aus einem β-Ketoester 37. Die Synthese des β-Ketoesters 39 gelang durch die Alkylierung von Methylacetoacetat (35) mit 6-Bromhex-2-in nach der Methode von Weiler37 in einer Ausbeute von 68 % (Abb. 16). Aufgrund des niedrigeren pKa-Wertes des α-ständigen Proton von 39 im Vergleich zum α-Proton eines Acetates mußte die β-Keto-Funktion geschützt werden, um Nebenreaktionen bei der anschließenden Kondensation zu vermeiden.38 Die Schützung gelang mittels der von Ergebnisse und Diskussion 12 Noyori beschriebenen Methode unter Verwendung von 1,2-Bistrimethylsilanyloxyethan in Gegenwart von katalytischen Mengen Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (TMSOTf).39 Das als Acetal funktionalisierte Produkt 40 konnte in einer Ausbeute von 97 % isoliert werden. Dieses ließ sich durch Claisen-Kondensation mit dem Enolat, welches durch Deprotonierung von tert-Butylacetat (41) mit LiHMDS erhalten wurde, verlängern und lieferte das gewünschte δ-geschützte Produkt 42 in einer Ausbeute von 87 %. Die analoge Umsetzung mit dem Enolat von Methylacetat führte zu komplexen Produktgemischen und schwankenden Ausbeuten (19-50 %). Als Erklärung ist eine Folgereaktion des im Laufe der Reaktion gebildeten Produktes mit noch vorhandenem Methylacetat-Enolat anzunehmen. 42 39 40 a Br O O Ot-Bu + OMe OO O O OMe O OMe OOb OOc 27 35 Abb. 16: Synthese des Acetal-geschützten Esters 42. [a] NaH, n-BuLi, THF, 0 °C, 68 %; [b] 1,2-Bistrimethylsilanyloxyethan, TMSOTf (kat.), CH2Cl2, -78 °C → RT, 1 d, 97 %; [c] LiHMDS, tert-Butylacetat, THF, -40 ˚C, 1 h, 87 %. Anschließend galt es das Substrat 42 in das gewünschte Pyron 23 zu überführen. Für die Cyclisierung von Tricarbonylverbindungen sind mehrere Methoden literaturbekannt. So wird berichtet, daß Diketo-tert-butylester 43 durch eine Kombination von Trifluoressigsäure (TFA) und Acetanhydrid (Ac2O)40 bzw. Trifluoressigsäure und Trifluoracetanhydrid (TFAA)41 in Pyrone 44 überführt werden konnten (Abb. 17, I). Ebenso konnten β,δ-Diketosäuren 45 durch Behandlung mit N,N’-Carbonyl-diimidazol (CDI) zum entsprechenden Pyron cyclisiert werden (Abb. 17, II).42 Darüber hinaus sind als Cyclisierungsreagenzien für die entsprechenden Methylester-Derivate 46 eine Vielzahl von Methoden unter Verwendung von Schwefelsäure,43 p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH),44 Puffer bei pH 9.2,45 sowie thermische Cyclisierungen im Hochvakuum46 bzw. an Kieselgel47 bekannt. Besonders bewährt hat sich in einer Vielzahl von Synthesen der Einsatz des basischen 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ens (DBU) (Abb. 17, III).48 Ergebnisse und Diskussion 13 45 43 O O Ot-Bu O O O OH O O OH O O O OMe O R R R R I II III 46 44 Abb. 17: Cyclisierungsmethoden für Tricarbonylsysteme, siehe Text. Vor einer erfolgreichen Cyclisierung mußte jedoch die Acetal-Schutzgruppe von 42 abgespalten werden. Entschützungsversuche mit Pyridinium-toluol-4-sulfonat (PPTS), 49 Essigsäure/iso-Propanol/Wasser, 50 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ) 51 sowie Amberlyst 1552 führten allerdings zu einer unerwünschten Decarboxylierung. Das als mild beschriebene Cerammoniumnitrat (CAN)/pH 8-Puffer-System53 ergab keinerlei Umsatz. Da sich die selektive Acetal-Entschützung als schwierig erwiesen hatte, erschien es sinnvoll, in einer Eintopf-Reaktion eine Acetalspaltung mit anschließender Cyclisierung herbeizuführen. In der Tat führte die Behandlung mit Acetanhydrid in TFA zum Erfolg, wobei in einer Ausbeute von 83 % das Acetyl-geschützte Pyron 47 erhalten wurde (Abb. 18). 42 47 a O O OAc O O Ot-Bu OO Abb. 18: [a] Ac2O, TFA, RT, 16 h, 83 %. Zwar ließe sich daraus durch Entschützung und entsprechende O-Alkylierung das gewünschte Metathesesubstrat 21 erhalten, dennoch sollte eine effizientere Route entwickelt werden. Ergebnisse und Diskussion 14 Die aus der Claisenkondensation gewonnenen Erkenntnisse sollten gewinnbringend auf die weitere Synthese des gewünschten Pyrons 23 übertragen werden. In der Literatur sind Beispiele von Umsetzungen von Estern 48 bzw. Amiden 49 mit zweifach deprotonierten Acetoacetaten 50 zu β,δ-Diketoestern 51 beschrieben (Abb. 19).54 R3 O O OR O +R3 R2 O O O OR1 R2 = OMe R2 = NMe2 48 50 49 51 Abb. 19: Synthese von Tricarbonylverbindungen durch Kondensation. In der geplanten Synthese des β,δ-Diketoesters 31 fiel die Wahl dabei auf den entsprechenden Methylester 52, der mit einem Acetoacetat 50 umgesetzt werden sollte (Abb. 20). 31 O O OR1 O +OMe O O O OR1 5052 Abb. 20: Geplante Synthese des β,δ-Diketoesters 31 durch Claisen-Kondensation. Dazu wurde zunächst die kommerziell erhältliche 6-Heptinsäure (53) nach zweifacher Deprotonierung mit LDA und Abfangen des Dianions mit Methyliodid in THF in 98 % Ausbeute am Alkinterminus C-alkyliert (Abb. 21). Die anschließende Umsetzung von 54 mit (Trimethylsilyl)-diazomethan in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Pentan lieferte den flüchtigen Methylester 55 in einer Ausbeute von 85 %. Ergebnisse und Diskussion 15 53 52 54 OH O H a OH O b OMe O Abb. 21: Synthese von Methylester 52. [a] LDA (2 Äq.), MeI, THF, -78 ˚C → RT, 10 h, 98 %; [b] TMSCHN2, Pentan, Methanol, RT, 30 min, 85 %. Die Claisen-Reaktion von 52 mit dem Dianion von Methylacetoacetat (35) lieferte den gewünschten β,δ-Diketomethylester 36 (Abb. 22). Basierend auf den Arbeiten von Weiler55 war die Zugabe eines zusätzlichen Äquivalentes n-Butyllithium erforderlich, um zu verhindern, daß das gebildete Produkt im Laufe der Reaktion noch vorhandenes Dianion von 35 durch Protonentransfer quencht. Dennoch konnten maximal 31 % Ausbeute erzielt werden. Weitergehende Optimierungsversuche zeigten, daß zudem die Produktausbeute stark variierte. Wie bereits oben beschrieben, ist anzunehmen, daß eine kompetitive Folgereaktion des gebildeten β,δ-Diketoesters 36 mit dem noch in der Reaktionslösung vorhandenen Enolat unter Bildung von höhermolekularen Produkten erfolgt. OMe O O O OMe OO OMe O + a 35 3652 Abb. 22: Synthese von β,δ-Diketoester 36. [a] NaH, n-BuLi, THF, 0 ˚C, 90 min, 31 %. In der analogen Umsetzung von 52 mit dem Dianion von tert-Butylacetoacetat (55)56 zu β,δ- Diketo-tert-butylester 56 konnte unter Zusatz von TMEDA46 eine Ausbeutesteigerung auf 58 % erzielt werden (Abb. 23). Ergebnisse und Diskussion 16 55 5652 OMe O O O Ot-Bu OO Ot-Bu O + a Abb. 23: Synthese von β,δ-Diketoester 56. [a] LDA (2 Äq.), n-BuLi, TMEDA, THF, 0 ˚C, 6 h, 58 %. 2.1.1 Pyroncyclisierung mit TFA/Acetanhydrid Die anschließende Spaltung des Diketo-tert-butylesters 56 zur Carbonsäure unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid und die nachfolgende Cyclisierung mit Acetanhydrid führte, wie von Lygo beschrieben,38b wiederum zum acetylierten Pyron- Derivat 47 (Abb. 24). Die Acetyl-Gruppe konnte jedoch leicht durch Behandlung mit katalytischen Mengen an Kaliumcarbonat in Methanol entfernt werden. Somit konnte 23 in einer Gesamtausbeute von 70 % über drei Schritte erhalten werden. 47 56 23 a O O Ot-Bu O R = OAc R = H b O OR O Abb. 24: Synthese von Pyron 23. [a] (i) TFA, CH2Cl2, RT, 2 h; (ii) Ac2O, RT, 1 d; [b] K2CO3, MeOH, RT, 8 h, 70 % über 3 Schritte. Die nachfolgende O-Alkylierung mit 12-Bromdec-2-in (57) in Gegenwart von Triethylamin in Acetonitril lieferte das gewünschte Metathesesubstrat 22 in einer Ausbeute von 56 % (Abb. 25). Ergebnisse und Diskussion 17 23 a O O O O OH O 22 Abb. 25: Synthese von Diin 22. [a] Bromid 57, NEt3, MeCN, RT, 1 d, 56 %. 2.1.2 Pyroncyclisierung mittels DBU Parallel zu der Synthese des Metathese-Vorläufers 22 mittels TFA/Acetanhydrid wurde alternativ die basische Cyclisierung mit DBU untersucht. Der Versuch einer direkten Umsetzung des β,δ-Diketo-tert-butylesters 56 zum Pyron 23 in Gegenwart von DBU in Toluol unter Rückfluß führte jedoch zu keinem Umsatz. Aus diesem Grund sollte zunächst eine Umesterung des tert-Butylesters in den Methylester erfolgen.57 Die kürzlich beschriebene, milde Umsetzung von β-Keto-tert-butylestern in Gegenwart von primären Alkoholen und katalytischen Mengen an Dibutylzinnoxid58 (10 mol-%) führte zu keiner Reaktion. Auch die Anwendung stöchiometrischer Mengen desselben Reagenzes ergab keinen Umsatz. In der Literatur ist die thermische Umesterung von β,δ-Diketoestern mit höher siedenden Alkoholen wie z. B. Menthol oder Allylalkoholen via Acylketen-Intermediate bekannt.59 Die Anwendung dieser Reaktion auf die Umsetzung von 56 in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Toluol führte zu einem unvollständigen Umsatz von maximal 62 %. Da angenommen wurde, daß der niedrige Siedepunkt von Methanol dafür verantwortlich war, wurde die Reaktion in einem geschlossenen Gefäß unter Mikrowellenbestrahlung durchgeführt, um die Reaktions- temperatur zu erhöhen. Dabei lieferte die Verwendung von Methanol ohne Kosolvens keinerlei Produkt. Erst die Zugabe von Toluol bzw. Chlorbenzol führte zu einem erhöhten Umsatz, jedoch zu keiner Ausbeuteverbesserung. Auch der in der Literatur beschriebene, katalytische Einsatz von DMAP konnte die Reaktion nicht vervollständigen.60 Ergebnisse und Diskussion 18 Da die Umesterung nicht zufriedenstellend verlief, wurde die Transformation des Diketo-tert- butylesters 56 zum Methylester 36 in zwei Schritten durchgeführt (Abb. 26). In der Literatur ist die Veresterung von β,δ-Diketosäuren mittels Diazomethan bekannt. 61 Daher wurde zunächst der tert-Butylester mit TFA in Methylenchlorid gespalten. Anschließend wurde die Carbonsäure 58 nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile im Vakuum in Methanol aufgenommen. Durch vorsichtige Zugabe von (Trimethylsilyl)-diazomethan in Hexan konnte der gewünschte Methylester 36 in einer Ausbeute von 71 % über zwei Schritte isoliert werden. Die möglicherweise als Nebenreaktion auftretende Methylierung des in Lösung vorliegenden Enol-Tautomers zum Enolether wurde nicht beobachtet.62 a O O OR OO O Ot-Bu O R = H R = Me b 56 58 36 Abb. 26: Synthese von Methylester 36. [a] TFA, CH2Cl2, RT, 2 h; [b] TMSCHN2, MeOH, RT, 1 min, 71 % über 2 Schritte. Nach der Synthese des Methylesters 36 sollte die Cyclisierung zum Pyron unter basischen Bedingungen mit DBU erfolgen. Da im nächsten Schritt eine O-Alkylierung des Pyron- Ringes63 geplant war, sollte ferner untersucht werden, ob in einer Eintopf-Reaktion eine Cyclisierung und anschließende Veretherung herbeigeführt werden könnte. In der Tat gelang es, das Substrat 36 in Gegenwart von DBU in Toluol unter Rückfluß zum Pyron zu cyclisieren, das durch sukzessive Zugabe von Acetonitril und Bromid 57 bei Raumtemperatur direkt das gewünschte Diin 22 in einer Ausbeute von 53 % über zwei Stufen lieferte (Abb. 27). Ergebnisse und Diskussion 19 a O O OMe O O O O 36 22 Abb. 27: Synthese von Diin 22. [a] (i) DBU, Toluol, ∆, 2 h; (ii) Bromid 57, MeCN, RT, 16 h, 53 % über 2 Schritte. Ein Vergleich beider Cyclisierungsmethoden (TFA/Acetanhydrid bzw. DBU) zeigt, daß die Gesamtausbeuten an Diin 22 ähnlich sind. 2.1.3 Ringschlußmetathese zum Cycloalkin Nach der erfolgten Synthese des Metathesesubstrates 22 sollte die Anwendbarkeit der ringschließenden Alkinmetathese in Gegenwart des Pyronringes überprüft werden. Unter Verwendung des Schrock’schen Wolfram-Alkylidin-Katalysators 12 konnte das Diin 22 zum gewünschten Makrocyclus 21 erfolgreich cyclisiert werden (Abb. 28). 21 a O O OO O O 22 Abb. 28: RCAM von 22 zu 21 [a] siehe Text. Ergebnisse und Diskussion 20 Es zeigte sich jedoch, daß die Ausbeute in einem sehr hohen Maße von der Konzentration abhängig ist. Unter Beachtung des Ruggli-Ziegler-Verdünnungsprinzips64 konnte bei einer Konzentration von 0.0036 M in Toluol eine Ausbeute von 57 % in Gegenwart von 10 mol-% Katalysator erzielt werden. Eine weitere Ausbeuteverbesserung auf 84 % konnte durch eine Senkung der Konzentration auf 0.0012 M (45.0 mg Substrat in 100 mL Toluol) bei Verwendung von 16 mol-% Katalysator erreicht werden. Desweiteren konnte die verwendete Lösungsmittelmenge durch die Zugabe des Metathesesubstrates mittels einer Spritzenpumpe reduziert werden. Dazu wurde eine Lösung des Diins 22 in Toluol (45.0 mg in 10 mL Toluol) innerhalb 1 h zu einer Lösung des Katalysators (17 mol-%) in 30 mL Toluol zugetropft. So konnte das Cyclisierungsprodukt 21 aufgrund der geringen stationären Konzentration in einer Ausbeute von 81 % isoliert werden. Der Einsatz des modifizierten Mortreux-Systems (Mo(CO)6 und p-Trifluorkresol) in 5 mL Chlorbenzol in einem Mikrowellenreaktor in Konzentrationen von 0.047 M bzw. 0.012 M führte jedoch nur zu Ausbeuten von 37 %. Der Grund für die starke Abhängigkeit der Ausbeute von der Konzentration ist nicht klar, da die beiden Alkin-tragenden Seitenketten flexibel genug sein sollten, um einen Ringschluß herbeizuführen. Der Nachweis, daß es sich beim Reaktionsprodukt nicht um eine dimere oder oligomere Spezies handelt, konnte neben der Detektion des Molekülions im Massenspektrum von 21 auch durch Röntgenstrukturanalyse eines Einkristalls erbracht werden (Abb. 29). C9 C6 C8 C10 C7 C5 O2 C4 C11 C1 O1 C3 C2 O3 C12 C13 C14 C15 C16 C20 C19 C17 C18 Abb. 29: Röntgenstruktur des Makrocyclus 21. Ergebnisse und Diskussion 21 Zusammenfassend gelang die Herstellung des Cycloalkins 21 ausgehend von der kommerziell erhältlichen 6-Heptinsäure (53) in sechs Schritten. Nach der Synthese des Pyron- Grundkörpers und dem erneuten Beweis, daß die RCAM eine effiziente Methode zur Synthese von Makrocyclen ist, wurde die Synthese der Pyron-Metaboliten 1 und 2 in Angriff genommen. Ergebnisse und Diskussion 22 2.2 Studien zur Barium-vermittelten Addition 2.2.1 Einleitung Im Zuge der Totalsynthese sollte ein Pyron-Aldehyd 59 mit einem entsprechenden (Z)-Allylhalogenid 60 zum Alkohol 61 verknüpft werden (Abb. 30). Nach der anschließenden Alkinmetathese zum Makrocyclus 20 sollte die entstandene Hydroxyfunktionalität über das Mesylat 62 zum Enolether 1 eliminiert werden. Präzedenz dafür wurde unter anderem von Nicolaou in der Totalsynthese von Brevetoxin A geschaffen, in der ein Mesylat zum gewünschten Enolether umgesetzt wurde.65 Ebenfalls läßt sich ausgehend vom Mesylat 62 das Bromid 2 darstellen, um somit einen Zugang zu den Dibrompyron-Derivaten 2, 4 und 7 zu erhalten. O O O O O OH OH X O O O OMs O O O O O O Br oder R R R R O O O O OH R 1 2 59 60 6120 62 Abb. 30: Retrosynthetische Analyse der Pyrone 1 und 2 (R = Br). Ergebnisse und Diskussion 23 In der Literatur ist eine Vielzahl von Methoden für die Addition von (E)-konfigurierten, allylischen Substraten an Aldehyde beschrieben. Dabei kommen vor allem Metalle wie Gallium,66 Indium,67 Lithium,68 Magnesium,69 Zink70 oder Zinn71 bzw. Salze von Indium,72 Zinn73 oder Samarium74 zum Einsatz. In der hier geplanten Totalsynthese galt es jedoch zu beachten, daß das zu verknüpfende Allylhalogenid eine (Z)-konfigurierte Doppelbindung aufweist. Wie Yamamoto zeigen konnte, kommt es bei Verwendung von Lithium bzw. Magnesium in solchen Fällen auch bei einer Temperatur von -100 ˚C zu einer Isomerisierung der Doppelbindung über metallo- tropische 1,3-Umlagerungen (Abb. 31). Dies führt zu Produktgemischen von α-,γ- substituierten (E)/(Z)-Doppelbindungsisomeren.75 R X R M R R E R E E R M R M E+ E+ E+ M R X M (Z) (E) Abb. 31: Metallotropische Umlagerungen. Die stereochemische Integrität des allylischen Substrates kann jedoch durch die Verwendung einer von Yamamoto entwickelten Methode gewahrt werden.76 Durch den Einsatz von aktivem Barium konnte demonstriert werden, daß die Isomerisierung bei -78 ˚C nur in einem sehr geringen Maße auftrat. Das aktive Barium wird dabei in Analogie zu der Darstellung der Rieke-Metalle durch Reduktion von Barium(II)-iodid mit zwei Äquivalenten Lithium- Biphenylid generiert (Abb. 32).77 Ergebnisse und Diskussion 24 BaI2 2 Li+ [Ph-Ph]+ Ba* Abb. 32: Reduktion von Barium(II)-iodid zu aktivem Barium. Im Rahmen der geplanten Totalsynthese der Pyron-Verbindungen sollte es nach Insertion des aktivem Bariums in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung des Allylhalogenids 60 zu einem Angriff der konfigurativ stabilen Organobariumspezies 63 auf den Aldehyd 59 kommen (Abb. 33). Somit ließe sich der gewünschten Metathesevorläufer 61 erhalten. 5961 60 O O O O O OH OH X O BaX Ba* 63 Abb. 33: Geplante Addition eines Organobarium-Intermediates. 2.2.2 Versuche zur Synthese des Allylhalogenids Zunächst galt es jedoch, eine Synthese für das mehrfach ungesättigte System 60 zu entwickeln. In Anlehnung an verschiedene Synthesen von Arachidonsäuren,78 Fettsäuren,79 Volicitin, 80 (–)-Aplyoid, 81 Bacillarioliden 82 wurde die nachstehend beschriebene Strategie entwickelt. Dabei war geplant, einen C3-Alkin-Baustein mit einem bisfunktionalisierten Dien-System zum Alkin 60 zu kuppeln (Abb. 34). Das (Z,Z)-Dien 64 sollte durch eine selektive Reduktion des 1,3-Bisalkins 65 erhalten werden. Die Synthese des Diins 65 sollte durch eine Kupplung von Propargylbromid 66 mit Propargylalkohol (67) erfolgen. Ergebnisse und Diskussion 25 65 6460 OH RO X RO RO Br OH H OH + 66 67 Abb. 34: Retrosynthetische Betrachtung des Allylhalogenids 60. Ausgehend von Propargylalkohol (67) wurde zunächst die freie Hydroxygruppe mit TBDPSCl unter Standardbedingungen geschützt, wodurch Produkt 68 in 92 % Ausbeute erhalten wurde (Abb. 35). 83 Die Homologisierung durch Deprotonierung des Alkins mit n-BuLi und Abfangen des Intermediates mit Paraformaldehyd lieferte Alkohol 69 in einer Ausbeute von 90 %. Die Transformation des Alkohols 69 in das Bromid 70 gelang durch die Überführung in das entsprechende Mesylat in Gegenwart von Methansulfonsäureanhydrid und 2,6-Lutidin als Base in THF. Dieses Intermediat wurde in situ mit Lithiumbromid zum Bromid 70 in 86 % Ausbeute umgesetzt. 67 69 70 RO R = H R = TBDPS a TBDPSO R R = OH R = Br c b H 68 Abb. 35: Synthese des Bromids 70. [a] TBDPSCl, Imidazol, DMF, RT, 20 h, 92 %; [b] n-BuLi, [CH2O]n, 2 h, -78 ˚C, 90 %; [c] LiBr, Ms2O, 2,6-Lutidin, THF, RT, 16 h, 86 %. Für die anschließende Verlängerung mit einer weiteren Alkineinheit wurde auf eine Variante einer von Jeffery in die Literatur eingeführten Methode zurückgegriffen.84 Während Jeffery 1,3-Bisalkine durch die Reaktion von Propargylalkoholen und -halogeniden in Gegenwart von Natriumcarbonat, Tetrabutylammoniumchlorid und stöchiometrischen Mengen an Kupfer(I)- Ergebnisse und Diskussion 26 iodid in DMF erhielt,85 verwendete Pivnitsky Kaliumcarbonat, Natriumiodid und stöchio- metrische Mengen an Kupfer(I)-iodid. 86 Parrain wiederum konnte zeigen, daß auch katalytische Mengen an Kupfer(I)-iodid zu einer erfolgreichen Darstellung der Bisalkine führen. 87 In einer weiteren Optimierungsstudie von Spinella im Rahmen der Synthese mehrfach ungesättigter Makrolide konnte demonstriert werden, daß der Wechsel der Base von Kaliumcarbonat zu Cäsiumcarbonat88 in einigen Fällen zu einer Ausbeuteerhöhung beitrug.89 Der gewünschte Alkohol 71 konnte durch Umsetzung des Bromids 70 mit Propargyalkohol (67) unter Verwendung katalytischer Mengen Kupfer(I)-iodid in Gegenwart von Cäsiumcarbonat und Natriumiodid in DMF in einer Ausbeute von 50 % erhalten werden (Abb. 36). 7170 OH TBDPSO TBDPSO Br a Abb. 36: Synthese des Propargylalkohols 71. [a] Propargylalkohol, NaI, Cs2CO3, CuI (kat.), DMF, RT, 18 h, 50 %. Als klassische, chemoselektive Methode zur Hydrierung von Dreifachbindungen zu (Z)-Alkenen ist die Verwendung des Lindlar-Katalysators (Pd/Pb/CaCO3) bekannt. Die Anwendung des „vergifteten“ Palladium-Katalysators auf Verbindung 71 in Gegenwart von Chinolin (5 mol-%) als zusätzlichen Inhibitor führte in Benzol, Methanol und Ethylacetat zu keinem Umsatz. In Abwesenheit von Chinolin wurden hingegen komplexe Produktgemische aus mono-, bis- und überhydrierten 1,3-Bisalkin erhalten. Daher konnte der Allylalkohol 72 nur in einer maximalen Ausbeute von 54 % dargestellt werden. Ein Blick in die Literatur lieferte eine Alternative in Form einer von Brown beschriebenen Nickel-vermittelten Reduktion.90 Dabei wird Nickel(II)-acetat⋅Tetrahydrat durch Natriumborhydrid in situ unter Wasserstoffatmosphäre reduziert. Diese dem Raney-Nickel verwandte, sogenannte „P-2 Nickel“-Spezies hydriert mit einer sehr hohen Chemoselektivität ausschließlich Alkine zu (Z)-Alkenen. Im Gegensatz zu der oben erwähnten Lindlar-Hydrierung scheint diese Methode vor allem für den Einsatz in Systemen mit mehreren Dreifachbindungen geeigneter zu sein, was durch die Verwendung in verschiedenen Totalsynthesen gezeigt werden konnte.78,80,87,91,122,123 Ergebnisse und Diskussion 27 Die Anwendung dieses „P-2 Nickel“-Systems auf das vorliegende Substrat 71 führte in der Tat zu einer Steigerung der Ausbeute auf 75 % des gewünschten Allylalkohols 72 (Abb. 37). 71 72 OH TBDPSO a TBDPSO OH Abb. 37: Synthese des Allylalkohols 72. [a] „P-2 Nickel“, H2, EtOH, 24 h, RT, 75 %. Anschließend sollte nun die gewünschte Alkin-Funktionalität durch eine Reaktion von 72 mit einem 1-Propinyl-Fragment eingeführt werden.92 Von Corey war die ähnliche Umsetzung von Geranylgeraniol-Mesylat mit einem aus Kupfer(I)-cyanid und 1-Propinylmagnesiumbromid hergestellten Cuprat beschrieben.93 In Analogie sollte das entsprechende in situ gebildete Mesylat in Gegenwart von Kupfersalzen mit 1-Propinylmagnesiumbromid umgesetzt werden. Daher wurde zunächst Alkohol 72 durch Deprotonierung der freien Hydroxylfunktion mit n-BuLi und Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid bei -78 °C in THF in das Mesylat 73 überführt. Anschließend wurde in Gegenwart von 10 mol-% Kupfer(I)-cyanid mit 1-Propinylmagnesiumbromid bei -10 bis 0 °C umgesetzt (Abb. 38). 72 b TBDPSO OR TBDPSO R = H R = Ms a 73 74 Abb. 38: Synthese des Alkins 74. [a] n-BuLi, MsCl, THF, -78 ˚C, 1 h; [b] [Cu], 1-Propinylmagnesiumbromid, THF, siehe Text. Nach Aufarbeitung zeigte sich im 1H-NMR-Spektrum, daß neben dem gewünschten α-Substitutionsprodukt 74a auch das γ-substituierte Produkt 74b entstanden war (Abb. 39). Die Gesamtausbeute betrug dabei 62 %. Das durch NMR-Spektroskopie ermittelte Ergebnisse und Diskussion 28 α/γ-Verhältnis wurde mit 1.5:1 bestimmt. Da sich beide Produkte säulenchromatographisch nicht voneinander trennen ließen, galt es, das Verhältnis zu optimieren. 74a TBDPSO TBDPSO 74b Abb. 39: α- und γ-Substitutionsprodukt 74a und 74b. Dazu wurden zunächst andere Kupfersalze als Katalysatoren untersucht. Von Danheiser war die Li2Cu2Cl4-katalysierte Umsetzung von 1-Propinylmagnesiumbromid an einem Sesqui- terpenylalkohol beschrieben worden.94 Die analoge Verwendung von Lithiumtetrachloro- cuprat bzw. von Kupfer(I)-iodid zeigte jedoch, daß das Produktverhältnis unabhängig von der verwendeten Kupfer-Spezies stets 1.5-1.8:1 betrug (siehe Tabelle 1). Die Reaktions- durchführung ohne Kupferzusatz führte fast ausschließlich zum γ-Substitutionsprodukt 74b. Tab. 1: Optimierungsversuche. Kupfersalz (10 mol-%) Verhältnis (α:γ) Ausbeute Li2Cu2Cl4 1.5:1 - CuI 1.8:1 85 % - 1:10 71 % Auch die Ummetallierung von 1-Propinylmagnesiumbromid mit einem Äquivalent Kupfer(I)- cyanid bzw. Kupfer(I)-iodid zu der entsprechenden Organokupferverbindung, gefolgt von der anschließenden Zugabe des Substrates, führte zu keiner Verbesserung des Produkt- verhältnisses. Ergebnisse und Diskussion 29 Desweiteren wurde der Einfluß der Abgangsgruppe auf den Verlauf der Reaktion studiert. Die entsprechende Reaktion mit dem aus dem Alkohol 72 synthetisierten Chlorid 75 (Abb. 40), das durch Behandlung mit Methansulfonsäurechlorid in THF in einer Ausbeute von 78 % hergestellt wurde, führte zu keiner Verbesserung. Ebenfalls zeigte sich keinerlei Trendwende bei Verwendung des Bromids 76, welches durch eine Finkelstein-Reaktion von 75 mit Lithiumbromid in Aceton hergestellt wurde. Auch die Umsetzung des Allylchlorids 75 mit 1-Propinylmagnesiumbromid bei -78 °C in Gegenwart von HMPA in THF führte zu einem untrennbaren Gemisch des α- bzw. γ-Produktisomers. 72 76 a TBDPSO OH R = Cl R = Br b TBDPSO R 77 Abb. 40: Synthese der Allylhalogenide 75 und 76. [a] n-BuLi, MsCl, THF, -78 ˚C → RT, 9 h, 78 %; [b] LiBr, Aceton, ∆, 5 h, 92 %. Das Problem der α/γ-Regioselektivität war von Bittman in einer Umsetzung eines Allylbromids mit einem Lithiumacetylid beschrieben worden.95 In Gegenwart von 6 mol-% CuI konnte ein Produktverhältnis von 5:1 erhalten werden. In diesem Falle gelang jedoch die säulenchromatographische Abtrennung des Produktes. Auch von Trost war in der Totalsynthese von Tetrahydrodicranenon B die Synthese eines Enins aus einem Allylmesylat und (Trimethylsilyl)-acetylen beschrieben worden.96 Dabei wurde das Produkt als untrenn- bares Gemisch im Verhältnis 3:1 erhalten. In der Literatur sind Experimente von Bäckvall beschrieben, in denen allylische Acetate mit n-Butylmagnesiumbromid in Gegenwart von katalytischen Mengen an Lithiumtetrachloro- cuprat umgesetzt worden waren.97 Es wurde berichtet, daß sich tiefe Reaktionstemperaturen positiv auf die Regioselektivität auswirkten. Die Umsetzung von (E)-Hex-2-enylacetat (77) mit 1-Propinylmagnesiumbromid zu 78 in Testversuchen bei -78 ˚C bzw. 0 ˚C in Gegenwart Ergebnisse und Diskussion 30 von 2 mol-% Li2Cu2Cl4 war ebenfalls nicht erfolgreich (Abb. 41). In keinem Fall konnte ein besseres α/γ-Verhältnis als oben beschrieben (1.8:1) erzielt werden. OAc a 77 78 Abb. 41: Umsetzung des Acetates 77. [a] siehe Text. Daher wurde beschlossen, eine alternative Route einzuschlagen. Das Konzept sah die Synthese eines Homopropargylalkohols 79 vor, welcher nach Hydrierung zum Allylalkohol 80 und Oxidation zum Aldehyd 81 in das gewünschte Alkin 60 überführt werden sollte (Abb. 42). 60 79 RO X OH RO O OH RO H 81 80 Abb. 42: Retrosynthetische Betrachtung. In der Literatur ist für die Synthese von Alkinen aus Aldehyden vor allem die zweistufige Corey-Fuchs-Reaktion bekannt.98 Dabei wird ein Aldehyd in Gegenwart von CBr4 und PPh3 zu einem gem-Dibromalken umgesetzt. Durch Behandlung mit zwei Äquivalenten n-Butyllithium können daraus Alkine erhalten werden. Desweiteren sind Homologisierungs- reaktionen auf Basis von Phosphonaten bekannt. 99 Dabei werden häufig das Colvin- Gilbert-Seyferth-Reagenz [(MeO)2P(O)CHN2]100 bzw. das von Ohira entwickelte Phosphonat Ergebnisse und Diskussion 31 [(MeO)2P(O)CHN2C(O)CH3] (82)101 eingesetzt. Alternativ wurde über die Umsetzung mit deprotoniertem (Trimethylsilyl)-diazomethan berichtet.102 Mechanistisch verlaufen die letzt- genannten Reaktionen über eine 1,2-Carbenumlagerung (Abb. 43). Im Falle des Ohira- Reagenzes wird zunächst das Phosphonat 82 deacetyliert. Das dabei entstehende Anion 83 reagiert anschließend mit einem Aldehyd zum Intermediat 84. Nach Eliminierung zum instabilen Diazoalken 85 führt die Extrusion von Stickstoff zum Vinylcarben, welches spontan zum Alkin 86 umlagert. O (MeO)2P N2 O R . H N2 HR H (MeO)2P N2 O- R K+ K2CO3, MeOH O 8382 84 85 86 (MeO)2P N2 O - O H R Abb. 43: Mechanismus der 1,2-Carbenumlagerung zum Alkin 86. Die Synthese des Homopropargylalkohols 87 wurde in Anlehnung an die bereits oben beschriebene Strategie durchgeführt (Abb. 44). Das bekannte Bromid 70 wurde mit 3-Butinol unter Verwendung von Natriumiodid, Cäsiumcarbonat und katalytischen Menge Kupfer(I)- iodid zum entsprechenden Alkohol 87 in einer Ausbeute von 83 % umgesetzt. Alkohol 87 wurde anschließend der „P-2 Nickel“-Hydrierung unterworfen. Dabei konnte das (Z,Z)-Dien 88 in einer Ausbeute von 80 % erhalten werden. Die Oxidation des Alkohols 88 zum Aldehyd 89 wurde mittels des Dess-Martin-Periodinans in Methylenchlorid durchgeführt. Dabei war die Reaktion genauestens zu verfolgen, da ansonsten eine nicht unerhebliche Isomerisierung zum α,β-ungesättigten Aldehyd beobachtet wurde. Auf diesem Weg konnte 89 in einer Ausbeute von 89 % isoliert werden. Ergebnisse und Diskussion 32 TBDPSO TBDPSO Br a OH b TBDPSO OH c TBDPSO 70 87 88 89 H O Abb. 44: Synthese des Aldehyds 89. [a] 3-Butinol, NaI, Cs2CO3, CuI (kat.), DMF, RT, 23 h, 83 %; [b] „P-2 Nickel“, H2, EtOH, RT, 6 h, 80 %; [c] Dess-Martin- Periodinan, CH2Cl2, RT, 4 h, 89 %. Die Anwendung der Corey-Fuchs-Bedingungen (Tetrabromkohlenstoff, Triphenylphosphin) in Methylenchlorid führte zum Dibromolefin 90 in einer Ausbeute von 53 % (Abb. 45). Die anschließende Eliminierungs-Methylierungssequenz durch zwei Äquivalente n-Butyllithium und Methyliodid lieferte das gewünschte Alkin 74 in einer Ausbeute von 54 %. a b TBDPSO O H TBDPSO Br Br TBDPSO 89 90 74 Abb. 45: Synthese des Alkins 74. [a] CBr4, PPh3, CH2Cl2, 0 °C, 10 min, 53 %; [b] n-BuLi (2 Äq.), MeI, THF, - 78˚C, 3 h, 54 %. Ergebnisse und Diskussion 33 Da sich jedoch die Trennung des unpolaren Produktes 74 von Triphenylphosphin als schwierig erwies,103 wurde die Umsetzung mit dem Ohira-Reagenz, Dimethyl-1-diazo-2-oxo- propylphosphonat (82), untersucht. Die Reaktion des Aldehyds 89 mit 82 in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Methanol führte jedoch zu keinerlei Umsatz. Der Einsatz von (Trimethylsilyl)-diazomethan, welches zuvor durch n-BuLi bei -78 ° C deprotoniert wurde, führte hingegen zum gewünschten freien Alkin 91 in einer Ausbeute von 39 %. Der Wechsel zu LDA als Base führte zu einer Ausbeuteverbesserung auf 49 % (Abb. 46). Die Methylierung durch Deprotonierung mit n-Butyllithium in Gegenwart von HMPA und anschließende Zugabe von Methyliodid verlief in einer Ausbeute von 65 %. a TBDPSO O H TBDPSO R R = H R = Me b 89 91 74a Abb. 46: Synthese des Alkins 74a. [a] LDA, TMSCHN2, THF, -78 °C, 30 min, 49 %; [b] n-BuLi, MeI, HMPA, THF, -78 °C, 3 h, 65 %. Allerdings konnte auch in weiteren Versuchen die Ausbeute an 91 nicht weiter optimiert werden. Als Erklärung mag eine von Taber gemachte Beobachtung dienen, bei der das Carbenintermediat in einer intramolekularen CH-Insertionsreaktion zu Cyclopentenen reagiert.104 Bei dem Versuch der Entschützung der TBDPS-Schutzgruppe von 74a mit TBAF in THF kam es zu einer Isomerisierung der Doppelbindungen. Die Verwendung von nicht basischen Fluoridreagenzien könnte hier Abhilfe schaffen, wurde jedoch nicht weiter untersucht. An dieser Stelle sollte zunächst nach einer alternativen Synthese von 74a gesucht werden, die sich im größeren Maßstab durchführen läßt. Da die nachträgliche Einführung des Alkins offensichtlich große Probleme bereitet, sollte in einer geänderten Synthesestrategie ein Vinyliodid 92 mit einem allylischen Iodid 93 umgesetzt werden, das diese Funktionalität bereits enthält (Abb. 47). Als Verknüpfungsreaktion schien eine kürzlich in die Literatur Ergebnisse und Diskussion 34 eingeführte Methode unter Verwendung von Magnesaten des allgemeinen Typs R3MgLi geeignet zu sein.105 Die Trialkylmagnesate werden durch Reaktion einer Grignardverbindung mit zwei Äquivalenten Organolithiumreagenz in THF generiert. Aus Aryl- bzw. Vinylhalogeniden lassen sich damit durch einen Halogen-Metall-Austausch die entsprechenden Magnesiumreagenzien herstellen, welche mit einer Vielzahl von Elektrophilen reagieren. TBDPSO Me MeIITBDPSO + 74 92 93 Abb. 47: Retrosynthetische Zerlegung in ein Vinyliodid 92 und Allyliodid 93. Das Vinyliodid 92 wurde in einer kurzen Sequenz ausgehend von Propargylalkohol über insgesamt vier Schritte hergestellt (Abb. 48). Lithierung des TBDPS-geschützten Alkohols 68 und Abfangen des so erzeugten Anions mit Iod lieferte das Alkinyliodid 94 in einer Ausbeute von 87 %. Die anschließende Diimid-Reduktion mit dem Kaliumsalz von Diazocarboxylat106 zum Vinyliodid 92 verlief in einer Ausbeute von 47 %. Allerdings schwankt die Ausbeute je nach Restwassergehalt des Kaliumsalzes.107 b R = H R = I a TBDPSO R ITBDPSO 68 92 94 Abb. 48: Synthese des Vinyliodides 92. [a] n-BuLi, I2, THF, -78 ˚C, 8 h, 87 %; [b] KO2CN=NCO2K, AcOH, MeOH, RT, 30 min, 47 %. Ergebnisse und Diskussion 35 Die Synthese des Allyliodides 93 ging von (Z)-1,4-Dichlor-but-2-en (95) aus (Abb. 49). Die durch Kupfer(I)chlorid katalysierte Umsetzung mit 1-Propinylmagnesiumbromid in THF lieferte das monosubstituierte Produkt 96,108 welches sofort in einer Finkelstein-Reaktion mit Natriumiodid in Aceton umgesetzt wurde. Dabei kam es jedoch zu einer Isomerisierung, so daß das (E)-konfigurierte Allyliodid 97 in einer Ausbeute von 13 % über zwei Stufen erhalten wurde. a Cl Cl Cl b I 97 95 96 Abb. 49: Synthese des Allyliodides 97. [a] 1-Propinylmagnesiumbromid, CuCl (kat.), THF, 40 °C, 2 h; [b] NaI, Aceton, RT, 3 h, 13 % über zwei Stufen. Dennoch sollte die Umsetzung des Vinyliodides 92 mit dem Allyliodid 97 in einer Testreaktion Aufschluß geben, ob diese Route einen gangbaren Weg bildet. Nach der Generierung des Magnesium-At-Komplexes aus iso-Propylmagnesiumbromid und zwei Äquivalenten n-Butyllithium wurde bei -78 ˚C zunächst das Vinyliodid 92 zugegeben, und anschließend das entstandene Magnesat zu einer Lösung des Allyliodides 97 in THF bei -95 ˚C in Gegenwart von katalytischen Mengen CuCN·2 LiCl (10 mol-%) zugetropft. Nach Aufarbeitung konnte ein Produktgemisch in einer Ausbeute von 50 % isoliert werden. Es zeigte sich im NMR-Spektrum, daß neben dem gewünschten Produkt 98 wiederum das unerwünschte γ-Substitutionsprodukt 99 in einem Verhältnis von 1:1 entstanden war (Abb. 50). Ergebnisse und Diskussion 36 a TBDPSO ITBDPSO I + + TBDPSO 98 9792 99 Abb. 50: Reaktion über das Magnesat. [a] i-PrMgBr, n-BuLi, THF, -95 °C → RT, 17 h, 50 %. 2.2.3 Untersuchungen zur Barium-vermittelten Addition Parallel zu den Arbeiten an der Alkinkette wurde die Barium-vermittelte Addition eines Allylhalogenids an Aldehyde untersucht. Dazu wurde der Modellaldehyd 100 ausgehend von 4-Hydroxy-6-methyl-pyran-2-on (24) synthetisiert. Durch Reaktion von 24 mit 2-Brom- buttersäuremethylester in Gegenwart von DBU in Acetonitril konnte Ester 101 in einer Ausbeute von 73 % dargestellt werden (Abb. 51). Die direkte Reduktion zum Aldehyd 100 mit Di-iso-butylaluminiumhydrid erwies sich als problematisch, da in verschiedenen Lösungsmitteln wie Diethylether, Methylenchlorid, THF, Toluol die Überreduktion zum Alkohol 102 nicht kontrollierbar war. Deswegen wurde zunächst mit Lithiumborhydrid in THF zum Alkohol 102 reduziert. Die anschließende Oxidation zum Aldehyd 100 mit Dess- Martin-Periodinan in Methylenchlorid verlief in einer Ausbeute von 67 %. Ergebnisse und Diskussion 37 a O O OH O O O O O O O O O b c OMe O OH O H 24 100 101 102 Abb. 51: Synthese des Aldehyds 100. [a] 2-Brombuttersäuremethylester, DBU, MeCN, RT, 4 h, 73 %; [b] LiBH4, THF, 0 °C, 4 h, 84 %; [c] Dess-Martin-Periodinan, CH2Cl2, RT, 12 h, 67 %. Anschließend sollte zunächst in einem Testversuch mit 1-Brom-undec-2-en (103), welches aus dem entsprechenden Alkohol 104 unter Verwendung von Methansulfonsäureanhydrid, Lithiumbromid und 2,6-Lutidin hergestellt worden war, die Barium-vermittelte Reaktion an den Aldehyd 100 zum homoallylischen Alkohol 105 studiert werden (Abb. 52). a O O O O H C8H17Br C8H17HO + O O O OH C8H17 b 100 104 103 105 Abb. 52: Synthese des allylischen Bromids 103 und Testreaktion. [a] LiBr, Ms2O, 2,6-Lutidin, THF, RT, 21 h, 49 %; [b] siehe Text. Ergebnisse und Diskussion 38 Nach Generierung des aktiven Bariums aus Barium(II)-iodid-Perlen (wasserfrei, Aldrich) wurde bei -78 ˚C in THF unter strikter Einhaltung der von Yamamoto publizierten Vorschrift zunächst das Allylbromid 103 zugegeben. Nach 30 min erfolgte die Zugabe des in THF gelösten Aldehyds 100. Nach Aufarbeitung konnten jedoch nur das Homokupplungsprodukt 109 des Bromides 106 und der nicht umgesetzte Aldehyd 100 detektiert werden (Abb. 53). 106 C8H17 C8H17 Abb. 53: Homokupplungsprodukt 106. Da zunächst vermutet wurde, daß eine oberflächliche Schicht aktiven Bariums nicht reduziertes Barium(II)-iodid umschließt, wurden die Perlen mit einem Ultra-Turrax-Rührer fein zermahlen. Alternativ wurde kommerziell erhältliches Barium(II)-iodid-Hydrat-Pulver im Hochvakuum getrocknet.110 Nach Reduktion des so erhaltenen Bariumsalzes zum aktiven Barium erfolgte die Zugabe von Allylhalogenid und Aldehyd wie bereits oben beschrieben. Erneut konnte jedoch keinerlei Produkt isoliert werden. Ein Blick in die Literatur liefert für die Anwendung von aktivem Barium in Synthesen unter anderem Referenzen von Corey. In einer Kreuzkupplungsreaktion konnte so erfolgreich ein Squalenderivat hergestellt werden.111 Desweiteren konnte durch eine nukleophile Substitution mit einer Allybariumspezies der Ringschluß zu Cembrol A durchgeführt werden.112 Für die Addition von Organobariumverbindungen an Aldehyde lassen sich, abgesehen von den Originalpublikationen,75-77 jedoch nur Publikationen von Cook finden, der in der Totalsynthese von Alkaloiden die Barium-vermittelte Addition für die Synthese des Intermediates 107 verwendete (Abb. 54).113 Dort ist beschrieben, daß die sukzessive Zugabe von Aldehyd 108 und (E)-1-Brom-pent-2-en (109) unter Befolgung der von Yamamoto beschriebenen Vorschrift zu keinerlei Produkt führte. Erst eine Reaktionsführung unter „Barbier-Bedingungen“, d. h. die gleichzeitige Addition beider Substrate zum aktiven Bariumreagenz, lieferte das gewünschte Produkt 107. Ergebnisse und Diskussion 39 109 107108 N H N CHO H H Ph N H N H H Ph OH Br a + Abb. 54: Von Cook et al. beschriebene Transformation. [a] BaI2, Li, Biphenyl, THF, -78 ºC, 3 h, 90 %.113 Da von Yamamoto die Reaktion von Benzaldehyd (110) mit Geranylchlorid (111) beschrieben worden war, sollte diese Reaktion näher untersucht werden. In der Tat gelang es, unter Barbier-Bedingungen bei -78 ˚C nach einer Reaktionszeit von 18 h den homoallylischen Alkohol 112 in einer Ausbeute von 45 % zu erhalten (Abb. 55). O H Cl a HO + 110 111 112 Abb. 55: Synthese des Homoallylalkohols 112. [a] BaI2, Li, Biphenyl, THF, -78 ˚C, 18 h, 45 %. In der Synthese von (+)-Laurencin von Holmes sollte ebenfalls eine Barium-vermittelte Kupplung zum Zuge kommen.114 In Vorversuchen stellte sich jedoch heraus, daß es bei der Addition des (E)-konfigurierten Allylchlorids 113 an Hexanal (114) selbst bei -100 ˚C zu einer Isomerisierung der Doppelbindung kam (Abb. 56). Dabei wurde Homoallylalkohol 115 in einem (E)/(Z)-Verhältnis von 1:1.5 gebildet. Ergebnisse und Diskussion 40 114 113 115 Cl TMS TMS C5H11 OH TMS C5H11 OH C5H11 H O + a + Abb. 56: Von Holmes et al. beschriebene Barium-vermittelte Addition.114 In der von uns geplanten Synthese der Pyron-Metaboliten 1 und 2 sollte jedoch ein (Z)-konfiguriertes Allylhalogenid umgesetzt werden. Da sich, wie oben beschrieben, in der Literatur schon die Verknüpfung einfacher (E)-konfigurierter Substrate als problematisch erwiesen hatte, und die Synthese der Seitenkette unter Selektivitätsproblemen litt, wurde der Plan einer Barium-vermittelten Addition eines Allylhalogenids an einen Aldehyd nicht weiter verfolgt. Ergebnisse und Diskussion 41 2.3 Studien zur Indium-vermittelten Addition 2.3.1 Einleitung Trotz der im vorigen Kapitel beschriebenen Probleme bei der Verknüpfung eines allylischen Halogenids mit einem Aldehyd schien eine Strategie, in der ein Pyron-Aldehyd 116 mit einer ungesättigten Seitenkette gekuppelt wird, sehr vielversprechend. Anstelle eines Allyl- halogenids sollte jedoch ein Propargylhalogenid 117 verwendet werden (Abb. 57). Nach der erfolgten Addition zum Homopropargylalkohol 118 ließe sich die Dreifachbindung zum (Z)- Alken 119 reduzieren. 119 118 116 O O O R2 OH X R1 O O O H O R2 + O O O R2 R1 OH R 1 117 Abb. 57: Addition eines Propargylhalogenids an einen Aldehyd. In der Literatur war von Tamaru im Jahre 1996 die Addition von propargylischen Benzoaten, Tosylaten, Carbonaten und Bromiden 120 an Benzaldehyd (110) beschrieben worden (Abb. 58). 115 In Gegenwart von katalytischen Mengen Pd(PPh3)4 und von stöchiometrischen Mengen Diethylzink konnten auf diese Weise verschiedene Homopropargylalkohole 121 in guten Ausbeuten isoliert werden. Als Nebenprodukte entstanden in den Fällen R1 = Me, Ph auch die entsprechenden Allenylalkohole 122. Ergebnisse und Diskussion 42 110 121 122 R1 R2 R1 OH . H H OH + aO H + R1 120 Abb. 58: Addition von Propargylverbindungen an Aldehyde nach Tamaru. [a] Et2Zn, Pd(PPh3)4 (kat.), THF, RT. R1 = H, Me, Ph, TMS; R2 = OBz, OTs, OCO2Me, Br.115 Die Anwendung der oben genannten Bedingungen auf enantiomerenreine, α-substituierte Propargylmesylate durch Marshall führte mit sehr hohen Diastereoselektivitäten zu chiralen homopropargylischen Alkoholen.116,117 Die Bildung der Homopropargylalkohole 121 bzw. der entsprechenden Allenylalkohole 122 läßt sich durch den von Marshall postulierten Mechanismus erklären (Abb. 59). Dabei wird davon ausgegangen, daß zunächst der Palladiumkatalysator 123 mit Propargylmesylat 124 unter Bildung eines Allenylintermediates 125 reagiert. Anschließend erfolgt die Transmetallierung von Palladium auf Zink zu einem Zinkallen 126 unter Rückführung der Palladiumspezies 127 in den katalytischen Kreislauf. Die Addition des Allens 126 an einen Aldehyd 128 führt zum Homopropargylalkohol 129 bzw. Allenylalkohol 130. Das Produktverhältnis ist dabei abhängig von Substitutionsmuster der Dreifachbindung und der Abgangsgruppe. Ergebnisse und Diskussion 43 125 124 126 123 PdL4 . H HL2Pd R1 OMs . H HL2Pd R1 Et . H HZn R1 OMs Et2PdL2 R1 OMs 2 L Et2Zn EtZnOMs 2 L EtZnOMs Ethan, Ethylen R1 HO R2 R2CHO . H H R1 OH R2oder 129 128 130 127 Abb. 59: Katalytischer Kreislauf nach Marshall.113d Alternativ zu der Palladium-katalysierten Verknüpfung in Gegenwart von Diethylzink wurde die stöchiometrische Verwendung von aktiviertem Indium beschrieben.118 Ein Vorteil von aktiviertem Indium ist die Reaktionsdurchführung bei Raumtemperatur in einem Lösungmittelgemisch aus THF/H2O. Desweiteren zeichnet sich diese Methode durch eine hohe Kompatibilität mit funktionellen Gruppen aus. Es ist anzunehmen, daß die Indium- vermittelte Reaktion ähnlich dem von Marshall postulierten Mechanismus der Palladium- Variante verläuft. Von Cho wird beschrieben, daß Benzaldehyd (110) in Gegenwart von kommerziell erhältlichem Indium mit Propargylhalogeniden zu Homopropargylalkoholen bzw. Allenylalkoholen umgesetzt werden kann.119 Bei Verwendung von Propargylbromid (131) entstand überwiegend das Homopropargylprodukt 132. Als Nebenprodukt wurde zu einem geringen Teil Allenylalkohol 134 beobachtet (Abb. 60). Das C-methylierte Bromid 133 führte ausschließlich zum Alkohol 132. Ergebnisse und Diskussion 44 OH · R H O OH R Br R a R = H ++ 071:29 100:0 R = Me 110 134 133 132131 R = H R = Me Abb. 60: Indium-vermittelte Knüpfung an Benzaldehyd nach Cho. [a] In*, THF/H2O, RT, 6 h.119 Diese Beobachtung von Cho steht jedoch nur teilweise in Einklang mit Resultaten von Loh120 und Chan.121 Diese berichteten, daß bei Addition von Propargylbromid (131) an n-Octanal (135) als Hauptprodukt ebenfalls der Homopropargylalkohol 136 entsteht (Abb. 61). Völlig konträr zu der Publikation von Cho wird jedoch im Falle der Verwendung des methylsubstituierten Propargylbromids 133 von Chan ausschließlich die Allenbildung zu 137 beobachtet. R = H R = Me 135 133 131 R = H R = Me 088:12 C8H17 H O R OHR Br Ra R OH ·++ R 000:100 136 137 Abb. 61: Indium-vermittelte Knüpfung an n-Octylaldehyd nach Chan. [a] In*, THF/H2O, RT, 7 h.121 Da sich Pyron 61 auf den homopropargylischen Alkohol 138 zurückführen läßt, schien es lohnenswert, diese Indium-vermittelte Addition näher zu untersuchen (Abb. 62). Daher sollte die Addition des propargylischen Derivates 139 an den Aldehyd 140 erfolgen. Für die anschließende Reduktion der internen Alkine zu (Z)-Olefinen ist es erforderlich zwischen den jeweiligen Alkin-Einheiten in 138 zu differenzieren. Aus diesem Grund sollten die endständigen Alkine mit TMS-Gruppen versehen werden, um so eine regioselektive Hydrierung zu ermöglichen und die terminalen Alkine für die RCAM zu erhalten. Ergebnisse und Diskussion 45 61 138 139 O O TMS O O O O OH TMS X O O O TMS TMS OH H O 140 Abb. 62: Retrosynthetische Betrachtung. Präzedenz hierfür wurde in Arbeiten von Linstrumelle geschaffen, in denen eine solche Differenzierung durch die Anwendung des „P-2 Nickel“-System demonstriert wurde.122,123 So konnte das Triin 141, das eine TMS-geschützte Dreifachbindung trug, selektiv in einer Ausbeute von 68 % zum (Z,Z)-Dien 142 hydriert werden (Abb. 63). 141 142 TMS TMS a Abb. 63: Regioselektive „P-2 Nickel“-Hydrierung nach Linstrumelle. [a] P-2 Ni, H2, EtOH, RT, 2.5 h, 68 %.122 Ergebnisse und Diskussion 46 2.3.2 Untersuchungen zur Indium-vermittelten Addition Um die Indium-vermittelte Reaktion näher zu studieren, sollte zunächst in einer Testreaktion der Pyron-Aldehyd 100 mit Propargylbromid 143 bzw. -mesylat 144 umgesetzt werden (Abb. 64). Dadurch sollte herausgefunden werden, ob die Bildung des Homopropargylalkohols 145 oder des Allenylalkohols 146 begünstigt ist. O O OH O O O OH O O O H O . + R oder O R = Br R = OMs 100 143 144 145 146 Abb. 64: Geplante Testreaktion. Zunächst wurden die benötigten Reaktionspartner, Propargylbromid 143 bzw. -mesylat 144, hergestellt (Abb. 65). Dazu wurde Non-2-insäuremethylester (147) mit zwei Äquivalenten Di- iso-butylaluminiumhydrid in THF bei -78 ˚C in einer Ausbeute von 42 % zum flüchtigen Alkohol 148 reduziert. Durch die in situ-Transformation des Alkohols 148 in Gegenwart von Lithiumbromid, Methansulfonsäureanhydrid und 2,6-Lutidin in THF konnte Bromid in 63 % Ausbeute isoliert werden. Das Propargylmesylat 144 konnte durch Umsatz mit Triethylamin und Methansulfon- säurechlorid in THF in einer Ausbeute von 96 % erhalten werden. Ergebnisse und Diskussion 47 O OMe a R R = OH R = Br R = OMs b c 147 148 143 144 Abb. 65: Synthese des Propargylbromids 143 und -mesylats 144. [a] DIBAL, THF, -78 °C → RT, 15 h, 42 %; [b] LiBr, Ms2O, 2,6-Lutidin, THF, RT, 12 h, 63 %; [c] n-BuLi, MsCl, THF, -78 °C → RT, 3 h, 96 %. Anschließend wurde Propargylbromid 143 mit dem zuvor hergestellten Modellaldehyd 100 umgesetzt. Bei der Reaktion mit aktiviertem Indium in THF als einzigem Lösungsmittel konnte keinerlei Umsatz beobachtet werden. Erst die Zugabe von Wasser brachte die Reaktion in Gang. Diese Beobachtung ist auch in der Literatur beschrieben.118 In einer Ausbeute von 75 % konnte jedoch ausschließlich das Allen 146 isoliert werden (Abb. 66). Im 1H-Spektrum waren eindeutig die Signale der endständigen allenylischen Protonen identifizierbar. O O O OH O O O H O .a Br+ 100 143 146 Abb. 66: Indium-vermittelte Verknüpfung von 100 und 143. [a] In*, THF, H2O, RT, 22 h, 75 %. In weiteren Versuchen mit Indium zeigte sich zudem, daß die Reaktionszeiten in der Regel mehr als 12 h betrugen. Trotz des geringen, präparativen Aufwands der Indium-vermittelten Reaktion wurde daher der nach Marshall beschriebenen Reaktionsführung der Vorzug gegeben. Unter Verwendung von Diethylzink und katalytischen Mengen an Palladium(II)- acetat und Triphenylphosphin stellte sich jedoch auch bei der Umsetzung des Propargylmesylates 144 mit dem Aldehyd 100 ausschließlich die Allenbildung ein (Abb. 67). Ergebnisse und Diskussion 48 O O O OH O O O H O .a MsO+ 100 144 146 Abb. 67: Palladium-katalysierte Reaktion von 100 und 144. [a] Pd(OAc)2 (kat.), PPh3 (kat.), Et2Zn, THF. Die analoge Reaktion mit dem aus Propargylalkohol hergestellten Propargylmesylat 149 führte hingegen glatt zum homopropargylischen Alkohol 150 in 75 % Ausbeute (Abb. 68). O O O OH O O O H O bH MsO + H H HO a 100 67 150 149 Abb. 68: Reaktion von 100 mit Propargylmesylat 149. [a] NEt3, MsCl, CH2Cl2, RT, 15 h, 33 %; [b] Pd(OAc)2 (kat.), PPh3 (kat.), Et2Zn, THF, -78 °C → RT, 4 h, 75 %. Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen somit den von Chan gemachten Befund, daß terminal substituierte Propargylbromide ausschließlich zu Allenen führen, und widerlegen sogleich die von Cho gemachten Beobachtungen. Ergebnisse und Diskussion 49 2.3.3 Synthese des Triinsystems Es war vorgesehen, in einer Kreuz-Alkinmetathese das symmetrische Triin 151 durch Dimerisierung von 152 aufzubauen (Abb. 69, I). Anschließend sollte selektiv eine der beiden Silylschutzgruppen von 151 entfernt werden, um nach weiterer Modifikation Propargylalkohol 153 herzustellen. Abgesehen von der bisher verwendeten Methode zur Synthese von 1,3-Bisalkinen nach Jeffery (vgl. Abb. 36) ist auch die kupferkatalysierte Grignard-Reaktion von Propargyl- halogeniden mit Alkinylmagnesiumbromiden literaturbekannt.124 Diese Umsetzung wurde in der Synthese von Arachidonsäuren,125 ,126 Pheromonen 127 und Muscarin-Agonisten 128 ver- wendet. Somit ließe sich alternativ das Triin 151 durch die Reaktion von 1,4-Dichlorbut-2-in (154) mit zwei Äquivalenten (Trimethylsilyl)-acetylenmagnesiumbromid, hergestellt aus (Trimethylsilyl)-acetylen (155) und Ethylmagnesiumbromid, darstellen (Abb. 69, II). TMS H I II TMS TMS TMS OH TMS Cl Cl + 153151 152 154 155 Abb. 69: Geplante Synthese des Triins 153. Für die Durchführung der Kreuz-Metathese mußte zuerst Verbindung 152 hergestellt werden. Dies gelang durch Reaktion von (Trimethylsilyl)-acetylenmagnesiumbromid mit 1-Brombut- 2-in (133) in Gegenwart von katalytischen Mengen an Kupfer(I)-chlorid (Abb. 70). Das TMS- geschützte Diin 152 konnte so in einer Ausbeute von 60 % synthetisiert werden. In Analogie wurde das TIPS-geschützte Diin 156 durch die Umsetzung von (Tri-iso-propylsilyl)-acetylen (157) und Bromid 133 in einer Ausbeute von 86 % hergestellt. Ergebnisse und Diskussion 50 b TIPS BrTIPS +H a TMS BrTMS +H 155 133 152 156157 133 Abb. 70: Synthese der Diine 152 und 156. [a] EtMgBr, CuCl (kat.), THF, ∆, 1 h, 60 %; [b] EtMgBr, CuCl (kat.), THF, ∆, 2 h, 86 %. Versuche zur Dimerisierung von 152 zum Triin 151 in einer Kreuz-Alkinmetathese in Gegenwart von Molybdänhexacarbonyl (10 mol-%) und p-Trifluorkresol in Chlorbenzol unter Mikrowellenbestrahlung blieben jedoch erfolglos (Abb. 71). Im GC/MS-Chromatogramm konnte nur das Substrat detektiert werden. Auch der Wechsel des Additivs zu 2-Fluorphenol ergab keinen Umsatz. Die Umsetzung von 156 als Metathesesubstrat zu 158 führte zu keiner Veränderung. Da ein schneller Zugang zum Propargylalkohol 153 gewünscht war, wurde diese Verbindung durch eine Grignard-Reaktion hergestellt. 151152 b TIPS TIPS TIPS a TMS TMS TMS 158156 Abb. 71: [a] Mo(CO)6 (10 mol-%), p-CF3-Kresol, Chlorbenzol, µw, 180 °C, 10 min; [b] Mo(CO)6 (10 mol-%), p-CF3-Kresol, Chlorbenzol, µw, 180 °C, 10 min. Ergebnisse und Diskussion 51 Die Reaktion von 1,4-Dichlorbut-2-in (154) mit zwei Äquivalenten von (Trimethylsilyl)- acetylenmagnesiumbromid in Gegenwart von katalytischen Mengen an Kupfer(I)-chlorid führte zum gewünschten, symmetrischen Triin-System 151 in 89 % Ausbeute (Abb. 72). Bei der Behandlung mit TBAF in THF konnte jedoch nur ein statistisches Gemisch des Substrates, des monoentschützten Produktes 159 und des zweifach desilylierten Triins erhalten werden. 159 155154 Cl Cl TMS+ a TMS TMS b TMS H H 151 Abb. 72: Synthese des symmetrischen Triins 151. [a] EtMgBr, CuCl (kat.), THF, ∆, 18 h, 89 %; [b] siehe Text. Da sich die partielle Entschützung von 151 als schwierig herausgestellt hatte, wurde zunächst ein Äquivalent (Trimethylsilyl)-acetylenmagnesiumbromid in Gegenwart von katalytischen Mengen von Kupfer(I)-chlorid mit 1,4-Dichlorbut-2-in (154) umgesetzt (Abb. 73). Das Propargylchlorid 160 konnte dabei in einer Ausbeute von 68 % isoliert werden. 155154 160 Cl Cl TMS+ a Cl TMS H Abb. 73: Synthese des Propargylchlorids 160. [a] EtMgBr, CuCl, THF, ∆, 16 h, 68 %. Ergebnisse und Diskussion 52 Für eine möglichst effiziente Synthese sollte in einer Eintopf-Reaktion das nach obiger Vorschrift hergestellte Propargylchlorid 160 mit dem aus Propargylalkohol und zwei Äquivalenten Ethyl-magnesiumbromid hergestellten Grignard-Reagenz zum Triin 153 umgesetzt werden. (Abb. 74). 155154 153 Cl Cl TMS+ a TMS OH H Abb. 74: Synthese des Propargylalkohols 153. [a] (i) EtMgBr, CuCl, THF, 18 h, 68 %; (ii) siehe Tabelle 2. Die Verlängerung um die Propargylalkohol-Einheit erwies sich als schwierig. In Tabelle 2 sind die durchgeführten Experimente zusammengefaßt. Bei der Reaktion mit 1.05 Äquivalenten des Grignard-Reagenzes konnte Propargylalkohol 153 nur in einer Ausbeute von 8 % isoliert werden (Eintrag 1). Auch die Verwendung von 1.5 Äquivalenten führte zu keiner Verbesserung (Eintrag 2). Optimierungsversuche mit 2.0 und 5.0 Äquivalenten führten zu einer geringen Erhöhung der Ausbeute auf 16 % (Einträge 3,4). Auch die Verwendung von 5.0 Äquivalenten des als TMS-Ether-geschützten Propargylalkohols 161 führte lediglich zu einer Ausbeute von 13 % (Eintrag 5). Dabei kam es zum Teil zu einer 1,4-Verschiebung der Trimethylsilyl-Gruppe vom Sauerstoff zum terminalen Kohlenstoff bei der Herstellung des Grignard-Reagenzes. Dieses Phänomen ist literaturbekannt.129 Die Verwendung des THP- geschützten Propargylalkohols130 162 mit anschließender Spaltung der THP-Schutzgruppe mit p-TsOH in Ethanol lieferte den Alkohol 153 in einer Ausbeute von nur 4 % (Eintrag 6). Ergebnisse und Diskussion 53 Tab. 2: Umsetzung mit verschiedenen Propargylalkoholen. Eintrag Propargylalkohol Äquivalente Ausbeute 1 H OH 1.05 8 % 2 " 1.5 8 % 3 " 2.0 16 % 4 " 5.0 16 % 5 H OTMS (161) 5.0 13% 6 H OTHP (162) 2.0 4 % Die Anwendung der schon erwähnten Parrain-Bedingungen [Kaliumcarbonat, Natriumiodid, Kupfer(I)-iodid (kat.)] auf die Umsetzung des Propargylchlorids 160 mit Propargylalkohol führte ebenfalls zu einer Ausbeute von nur 15 %. Die Reaktionskontrolle per GC/MS zeigte, daß die Reaktion sehr schleppend verlief und nach drei Tagen noch nicht abgeschlossen war. Als Grund für die niedrigen Ausbeuten ist die in der Literatur dokumentierte, thermische Instabilität von 1,3,5-Triin-Systemen zu nennen.131 Schon die bisher synthetisierten Diine 71 und 87 zeigten bei Raumtemperatur Polymerisations- bzw. Zersetzungsneigung und konnten für längere Zeit nur bei -78 ˚C aufbewahrt werden. Es ist anzunehmen, daß Propargylalkohol 153 unter den Reaktionsbedingungen bei erhöhter Temperatur bei noch nicht vollständigem Umsatz polymerisiert. Nichtsdestotrotz konnte der Propargylalkohol 153 in ausreichender Menge erhalten werden, um die Hydrierung über „P-2 Nickel“ durchzuführen. Nach Reduktion von Nickel(II)-acetat⋅ Tetrahydrat mit Natriumborhydrid in Ethanol und Zugabe von Propargylalkohol 153 und Ethylendiamin zum aktiven Katalysator konnte nach 14 h der Allylalkohol 163 in einer Ausbeute von 44 % isoliert werden (Abb. 75). Somit konnte erfolgreich demonstriert werden, daß in der Tat bei der „P-2 Nickel“-Reduktion zwischen den Dreifachbindungen differenziert werden kann. Ergebnisse und Diskussion 54 a TMS OH OH TMS 153 163 Abb. 75: Hydrierung zum Allylalkohol 163. [a] P-2 Ni, EtOH, RT, 14 h, 44 %. 2.3.4 Versuche zur Synthese von Silyl-geschützten Pyronen Da es für die „P-2 Nickel“-Hydrierung erforderlich ist, das endständige Alkin des Pyron- Fragmentes 140 mit einer Silylschutzgruppe zu versehen, sollte das für die Kupplung benötigte Pyron 164 in Analogie zum methylsubstituierten Pyron 23 hergestellt werden (Abb. 76). Nach Deprotonierung der 6-Heptinsäure (53) mit zwei Äquivalenten LDA und Abfangen des Dianions mit Trimethylsilylchlorid konnte die geschützte Carbonsäure 165 in 92 % Ausbeute erhalten werden. Die anschließende Veresterung mit (Trimethylsilyl)-diazomethan in Methanol zum Methylester 166 verlief in 71 % Ausbeute. Die Synthese des β,δ-Diketoesters 167 gelang durch die Umsetzung des Methylesters mit dem Dianion von tert-Butylacetoacetat in einer Ausbeute von 39 %. Bei der Behandlung von 167 mit TFA in Methylenchlorid, Entfernen aller flüchtigen Bestandteile im Vakuum und anschließender Zugabe von Acetanhydrid kam es bei der Cyclisierung jedoch zu einer Abspaltung der Trimethylsilylschutzgruppe. Gängige Methoden zur Entschützung eines Trimethylsilyl- geschützten Alkins sind normalerweise Fluoridquellen bzw. Kaliumcarbonat in Methanol. Ergebnisse und Diskussion 55 165 166 OH O H a OH O TMS b OMe O TMS c TMS O O Ot-Bu O O O TMS OH d 167 53 164 Abb. 76: Synthese des β,δ-Diketoesters 167. [a] LDA, TMSCl, DMPU, THF, -78 °C → RT, 14 h, 92 %; [b] TMSCHN2, MeOH, RT, 20 min, 71 %; [c] tert- Butylacetoacetat, LDA, THF, 0 °C → RT, 10 h, 39 %; [d] siehe Text. Daraufhin fiel die Wahl auf die robustere Tri-iso-propylsilylgruppe.132 Die Synthese verlief dabei in Analogie zu der oben beschriebenen Route (Abb. 77). Nach der Synthese der TIPS- geschützten Carbonsäure 168 in 98 % Ausbeute wurde Methylester 169 durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Methanol in einer Ausbeute von 71 % hergestellt. Die Reaktion mit dem Dianion von tert-Butylacetoacetat führte zum Produkt 170 in 33 %. Bei der anschließenden Cyclisierung zu 171 durch TFA/Acetanhydrid konnte jedoch wiederum im 1H-NMR- Spektrum nur das desilylierte Pyron detektiert werden. Ergebnisse und Diskussion 56 168 169 170 53 171 OH O H a OH O TIPS b OMe O TIPS c TIPS O O Ot-Bu O O O TIPS OH d Abb. 77: Synthese des β,δ-Diketoesters 170. [a] LDA, TIPSCl, DMPU, THF, -78 °C → RT, 16 h, 98 %; [b] SOCl2, MeOH, 0 °C, 2 h, 71 %; [c] tert-Butylacetoacetat, LDA, THF, 0 °C → RT, 10 h, 39 %; [d] siehe Text. Ergebnisse und Diskussion 57 2.4 Modifiziertes Synthesekonzept 2.4.1 Retrosynthetische Betrachtung Um das Ziel einer konvergenten Synthese zu erreichen, sollte das Pyron 23, welches im Zuge der RCAM des Cycloalkins 21 hergestellt worden war, mit einem geeigneten Fragment 172 durch eine Mitsunobu-Reaktion bzw. nukleophile Substitution zum Diin 61 verknüpft werden (Abb. 78). Die Seitenkette 173 sollte durch die sp3-sp-Verknüpfung eines Propargyl- halogenids 174 mit einem freien Alkin 175 nach Parrain hergestellt werden (siehe Seite 24). Fragment 175 sollte aus einem geeigneten Aldehyd 176 unter den bereits oben beschriebenen Bedingungen nach Marshall synthetisiert werden. Aldehyd 176 sollte aus dem mono- geschützten Diol 177 erhalten werden. Ausgehend von 1,2-Butandiol (178) galt es zunächst einen sekundären Alkohol in Gegenwart einer primären Hydroxylfunktion zu schützen. O O OH O O O OH OR2 X OR1 TMS OR2 OR1 H OR2TMS X + OR1 O H OR1 OH OH OH 61 23 172 173 174 175 176 177 178 Abb. 78: Retrosynthetische Betrachtung von 172. Ergebnisse und Diskussion 58 2.4.2 Synthese des Homopropargylalkohols In der Literatur war von Kuwajima die selektive Schützung der internen Hydroxylgruppe eines 1,2-Diols beschrieben worden (Abb. 79).133 Dabei wird der durch die Reaktion des Diols 179 mit Di-tert-butyl-chlorsilan gebildete, fünfgliedrige Silacyclus 180 in Gegenwart von TMEDA durch eine Organolithiumverbindung geöffnet. Der selektive Angriff wird durch eine Komplexierung des Lithium-Kations an das sterisch weniger gehinderte Sauerstoffatom in 181 erklärt. In ihren Studien erfolgte die Ringöffnung neben n-Butyllithium durch Phenyllithium sowie verschiedenen Lithiumacetyliden. Durch die Verwendung von n-Butyllithium konnte so eine n-Butyl-di-tert-butylsilyl-Schutzgruppe in Verbindung 182 eingeführt werden. n-Bu OH OH n-Bu O SiO t-Bu t-Bu n-Bu O SiO t-But-Bu Li n-Bu n-Bu OSi(n-Bu)t-Bu2 OH a b c 182 181180179 Abb. 79: Bildung eines sekundär silylgeschützten Diols nach Kuwaijama. [a] (i) n-BuLi, THF, 0 ºC; (ii) tert-Bu2SiHCl; [b] n-BuLi, TMEDA, -78 ºC; [c] NH4Cl-Lsg., 99 % über drei Schritte.133 Aufgrund der absehbaren Probleme bei einer Entschützung einer überaus sperrigen und stabilen Silylgruppe sollte zunächst untersucht werden, ob es nicht möglich wäre, durch Verwendung von Dimethylchlorsilan und tert-Butyllithium die häufig eingesetzte TBS-Schutzgruppe zu installieren, die sich sowohl durch Fluoridquellen als auch unter sauren Bedingungen leicht abspalten läßt. Ausgehend von 1,2-Butandiol (178) konnte aber unter den oben beschriebenen Bedingungen in Gegenwart von 2.25 Äquivalenten TMEDA das am sekundären Alkohol geschützte Produkt 183 in einer unbefriedigenden Ausbeute von 9 % erhalten werden (Abb. 80). Die Vielzahl der Produkte im GC/MS-Chromatogramm bei der Reaktionskontrolle spricht dafür, daß tert-Butyllithium aufgrund der sterischen Hinderung Ergebnisse und Diskussion 59 nicht reaktiv bzw. selektiv genug ist. Der Wechsel zu n-Butyllithium führte zu einer 1:1 Mischung des am primären bzw. sekundären Alkohol geschützten Produktes. Offensichtlich ist die sterische Abschirmung der sekundären Hydroxylfunktion bei Verwendung primärer Dialkylsilane und primärer Organolithiumverbindungen nicht ausreichend. 183178 OTBS OH OH OH a Abb. 80: Synthese des TBS-geschützten Diols 183. [a] (i) n-BuLi, THF, 0 ºC; (ii) Me2SiHCl, 2 h; [b] t-BuLi, TMEDA, -78 ºC, 1 h; [c] NH4Cl-Lsg, 9 % über drei Schritte. Die Verwendung des in der Originalliteratur beschriebenen Di-tert-butylchlorsilans und Methyllithium führte jedoch zum gewünschten Di-tert-butylmethylsilyl-geschützten (DTBMS) Produkt 184 in einer Ausbeute von 97 % (Abb. 81). 184178 OH a ODTBMS OHOH Abb. 81: Synthese des DTBMS-geschützten Diols 184. [a] (i) n-BuLi, THF, 0 ºC; (ii) t-Bu2SiHCl, 2 h; (ii) MeLi, TMEDA, -78 ºC, 3 h; (iii) NH4Cl-Lsg, 97 % über drei Schritte. Für DTBMS-Ether sind bisher nur zwei Entschützungsmethoden bekannt (49 % HF, Nitro- methan; BF3·Et2O, Methylenchlorid). 134 Dennoch sollten zunächst an diesem Substrat die für die Synthese wichtigen nachfolgenden Reaktionen getestet werden. So wurde Alkohol 184 in einer von Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP)-katalysierten Reaktion mit N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) als stöchiometrischen Oxidationsmittel in einer Ausbeute von 82 % zum Aldehyd 185 umgesetzt (Abb. 82). Die Einführung der Alkineinheit mittels der bereits oben beschriebenen Reaktion nach Marshall in Gegenwart Ergebnisse und Diskussion 60 von katalytischen Mengen an Palladium(II)-acetat und Triphenylphosphin unter Verwendung von 3.6 Äquivalenten Diethylzink führte zum homopropargylischen Alkohol 186 in einer Ausbeute von 74 %. Das durch analytische Gaschromatographie bestimmte Diastereomeren- verhältnis betrug dabei 54:46. 186185184 a b ODTBMS H ODTBMS OOH ODTBMS OH H Abb. 82: Synthese des Homopropargylalkohols 186. [a] TPAP (kat.), NMO, CH2Cl2, MS 4 Å, RT, 40 min, 82 %; [b] 149, Pd(OAc)2 (kat.), PPh3 (kat.), THF, -78 ºC → RT, 3 h, 74 %. Für die nachfolgenden Transformationen mußte zunächst die freie Hydroxylfunktion geschützt werden. Dabei war die Orthogonalität der bestehenden Silylschutzgruppe zu der neu einzuführenden Schutzgruppe das entscheidende Kriterium.135 Die Schützung von 186 zu 187 mit MOMCl unter Standardbedingungen gelang in einer Ausbeute von 90 % (Abb. 83). Für die analoge Schützung als TBS-Ether 188 mußte tert- Butyldimethylsilyltriflat verwendet werden, da bei der Verwendung von tert-Butyldimethyl- silylchlorid in Gegenwart von Imidazol nur das Substrat reisoliert wurde. Es ist bekannt, daß sich TBS-Gruppen direkt zu Bromiden umsetzen lassen, was für die Synthese der Dibrompyron-Derivate 2, 4 und 7 von Vorteil sein könnte. a oder b ODTBMS OH H ODTBMS OR H R = MOM R = TBS 186 187 188 Abb. 83: Schützung der freien Hydroxylfunktion von 186. [a] MOMCl, DIPEA, CH2Cl2, RT, 16 h, 90 %; [b] TBSOTf, 2,6-Lutidin, CH2Cl2, RT, 14 h, 92 %. Ergebnisse und Diskussion 61 Nachdem sich die Sequenz zur Darstellung der Alkine 187 und 188 als effizient erwiesen hatte, sollte einer durch milde Methoden abspaltbaren Silylschutzgruppe anstelle der DTBMS-Gruppe der Vorzug gegeben werden. Dadurch sollten Probleme mit der im Verlauf der weiteren Synthese anstehenden selektiven Entschützung vermieden werden. So wurde anstelle des Di-tert-butylchlorsilans das entsprechende Di-iso-propylchlorsilan eingesetzt (Abb. 84). Die Ringöffnung des intermediär gebildeten Silacyclus mittels iso-Propyllithium erfolgte regioselektiv in einer Ausbeute von 84 %. Somit konnte eine TIPS-Gruppe in 189 problemlos eingeführt werden, die den Vorteil einer Vielzahl an Entschützungsmöglichkeiten bietet. Anschließend erfolgte die Oxidation zum leicht flüchtigen Aldehyd 190 mittels des TPAP/NMO-Systems in einer Ausbeute von 63 %. Die anschließende Addition von Propargylmesylat 149 an den Aldehyd 190 zum Homopropargylalkohol 191 verlief in einer Ausbeute von 90 % in Gegenwart von jeweils 10 mol-% Palladium(II)-acetat, 10 mol-% Triphenylphosphin und 3.6 Äquivalenten Diethylzink. Das entsprechende Diastereomeren- verhältnis wurde mittels GC mit 53:47 bestimmt. Nachfolgend wurde 191 als Methoxy- methylether 192 mit MOMCl in Gegenwart von Hünigs Base in einer Ausbeute von 90 % geschützt. Diese Synthesesequenz konnte im Multigramm-Maßstab durchgeführt werden. H OTIPS O OH OTIPS OHOH OTIPS OR H a b c R = H R = MOM d 178 189 190 191 192 Abb. 84: Synthese des Alkins 192. [a] (i) n-BuLi, THF, 0 ºC; (ii) i-Pr2SiHCl, 2 h; (iii) i-PrLi, TMEDA, -78 ºC, 3 h, 84 % über drei Schritte; [b] TPAP (kat.), NMO, CH2Cl2, MS 4 Å, RT, 2 h, 63 %; [b] 149, Pd(OAc)2 (kat.), PPh3 (kat.), THF, -78 ºC → RT, 1 h, 90 %; [d] MOMCl, DIPEA, CH2Cl2, RT, 2 h, 90 %. Ergebnisse und Diskussion 62 2.4.3 Synthese des Diins Anschließend wurde das für die Kupplung benötigte 1,3-Diin in Analogie zur bereits beschriebenen Synthese des Propargylchlorids 160 hergestellt (Abb. 85). Dazu wurde 1,4-Dibrombut-2-in136 (193) mit 1.05 Äquivalenten des (Trimethylsilyl)-acetylenmagnesium- bromid in Gegenwart von katalytischen Mengen an Kupfer(I)-chlorid umgesetzt. Propargylbromid 194 konnte so in einer Ausbeute von 64 % erhalten werden. Alternativ konnte Bromid 194 aus Propargylchlorid 160 durch eine Finkelstein-Reaktion mit Natriumbromid in Aceton hergestellt werden. Die Überführung des Bromids 194 in das entsprechende Iodid 195 gelang in Gegenwart von Natriumiodid in Aceton unter Rückfluß in 51 % Ausbeute. 194 195 R = Br R = I b Br Br TMS + a R TMS H 155 193 Abb. 85: Synthesen des Bromids 194 und des Iodids 195. [a] EtMgBr, CuCl (kat.), THF, ∆, 8 h, 64 %; [b] NaI, Aceton, ∆, 2 h, 51 %. 2.4.4 Versuche zur Verknüpfung Die Verknüpfung der Fragmente 192 und 194 zum Triin 196 durch nukleophile Substitution des Bromids durch eine Kupferacetylid-Spezies erwies sich jedoch als äußerst problematisch (Abb. 86). Ergebnisse und Diskussion 63 192 194 OTIPS OMOM H a Br TMS + OTIPS OMOM TMS 196 Abb. 86: Versuche zur Synthese des Triins 196. [a] 1.05 Äq. 194, siehe Tabelle 3. Unter den bereits bewährten Bedingungen [Cs2CO3 (1.0 Äq.), NaI (1.0 Äq.), CuI (0.5 Äq.)] in wasserfreiem DMF konnte per GC/MS kein Umsatz beobachtet werden (Eintrag 1). Auch die Durchführung bei 50 ° C führte nur in Spuren zum gewünschten Produkt 196 (Eintrag 2). In Gegenwart von jeweils 5.0 Äquivalenten Cäsiumcarbonat und Natriumiodid und 1.0 Äquivalenten Kupfer(I)-iodid kam es ebenfalls zu keiner Reaktion (Eintrag 3). Da angenommen wurde, daß die Bildung des Kupferacetylids der problematische Reaktionsschritt sei, wurde das Alkin mit 1.2 Äquivalenten Kupfer(I)-iodid, 1.0 Äquivalenten Natriumiodid und 0.95 Äquivalenten Cäsiumcarbonat bei Raumtemperatur gerührt (Eintrag 4). Dadurch sollte eine Gleichgewichtsverschiebung hin zum Kupferacetylid bewirkt werden. Nach 1 h erfolgte die Zugabe des Propargylbromids 194. Jedoch konnte auch hier das Produkt nur in Spuren detektiert werden. Erst die Verwendung von 1.0 Äquivalenten Kupfer(I)-iodid und je 2.0 Äquivalenten Cäsiumcarbonat und Natriumiodid führte nach 2 h bei Raumtemperatur zu einem Umsatz von 50 % (Eintrag 5). Die weitere Zugabe von 194 und je drei Äquivalenten der Salze führte zu keiner Veränderung. Da sich Produkt und Ausgangsmaterial säulenchromatographisch nicht trennen ließen, sollte in weiteren Studien ein vollständiger Umsatz erzielt werden. Die Trennung durch präparative HPLC führte aufgrund der Thermolabilität des Produktes 196 zur Polymerisation. Von Porco 137 sowie von Fürstner 138 wurde beschrieben, daß der Einsatz von Rubidium- carbonat bei einer Kupplung eines Vinyliodides mit einem Amid in Fällen erfolgreich war, in denen mit Cäsiumcarbonat kein Umsatz zu beobachten war. Im vorliegenden Fall jedoch betrug der Umsatz in Gegenwart von Rubidiumcarbonat 36 % (Eintrag 6). Die Anwendung der Kombination von je 1.0 Äquivalenten Kupfer(I)-thiophencarboxylat (CuTC) und Rb2CO3 stellte sich als nicht erfolgreich heraus (Eintrag 7). Auch der Wechsel vom Propargylbromid 194 zum zuvor hergestellten Propargyliodid 195 in Gegenwart von Cäsiumcarbonat und Kupfer(I)-iodid führte zu keinerlei Umsatz (Eintrag 8). Die Reaktionsdurchführung in Gegenwart von Molekularsieb 4 Å, um eine Inhibierung der Reaktion durch Wasserspuren des Lösungsmittels auszuschließen, war ebenfalls nicht erfolgreich (Eintrag 9). Ergebnisse und Diskussion 64 Es ist denkbar, daß die Kupferacetylid-Spezies nicht vollständig gebildet wird, da eine Komplexierung der Kationen durch die Sauerstoffatome des Substrates analog zu den erstmal von Pederson139 beschriebenen Kronenether möglich ist (Abb. 87). Daher wurden zusätzlich 2.0 Äquivalente von Kaliumiodid zugesetzt (Eintrag 10). Nach 1.5 h erfolgte die Zugabe des Propargylbromids 194. Jedoch konnte nach 15 h keinerlei Produkt detektiert werden. O O O TIPS H Cs+ Abb. 87: Mögliche Komplexierung durch das Substrat. Tab. 3: Versuche zur Verknüpfung von Alkin 192 mit 194 bzw. 195 zu Triin 196. Eintrag Bedingungen GC/MS-Umsatz 1 Cs2CO3 (1.0 Äq.), NaI (1.0 Äq.), CuI (0.5 Äq.) - 2 Cs2CO3 (1.0 Äq.), NaI (1.0 Äq.), CuI (0.5 Äq.), 50 °C Spuren 3 Cs2CO3 (5.0 Äq.), NaI (5.0 Äq.), CuI (0.5 Äq.) - 4 Cs2CO3 (0.95 Äq.), NaI (1.0 Äq.), CuI (1.2 Äq.) Spuren 5 Cs2CO3 (2.0 Äq.), NaI (2.0 Äq.), CuI (1.0 Äq.); nach 2h 194 (1.05 Äq.), Cs2CO3 (3.0 Äq.), NaI (3.0 Äq.), CuI (3.0 Äq.) 50 % 6 Rb2CO3 (2.0 Äq.), NaI (2.0 Äq.), CuI (1.0 Äq.) 36 % 7 Rb2CO3 (2.0 Äq.), NaI (2.0 Äq.), CuTC (1.0 Äq.) - 8 195 (1.05 Äq.), Cs2CO3 (2.0 Äq.), CuI (1.0 Äq.) - 9 MS 4 Å, Cs2CO3 (2.0 Äq.), NaI (2.0 Äq.), CuI (1.0 Äq.) - 10 KI (2.0 Äq.), Cs2CO3 (2.0 Äq.), NaI (2.0 Äq.), CuI (1.0 Äq.) - Ergebnisse und Diskussion 65 Die Reaktion des aus dem Alkin 192 hergestellten Grignard-Reagenzes in Gegenwart von Kupfer(I)-cyanid (10 mol-% bzw. 1.0 Äquivalent) sowie des TBS-geschützten Alkins 188 anstelle von 192 führte nur zu Spuren des gewünschten Produktes 197 (Abb. 88). OTIPS OMOM H a Br TMS + OTIPS OMOM TMS ODTBMS OTBS H b Br TMS + ODTBMS OTBS TMS 192 196 197 194 188 194 Abb. 88: Grignard-Reaktion von Alkin 192 bzw. 188 mit Bromid 194. [a] EtMgBr, CuCN (kat.), THF; [b] EtMgBr, CuCl (kat.), THF. 2.4.5 Alternative Kupplung zum Triin Aufgrund der aufgetretenen Probleme wurde untersucht, ob durch Verknüpfen an einer anderen Position die Synthese des Triin-Fragmentes leichter vonstatten ginge. Dabei schien eine Verlängerung des Alkins 192 um eine C1-Einheit synthetisch praktikabel zu sein (Abb. 89). Daher sollte Propargylbromid 198 mit Alkin 199 verknüpft werden. OTIPS TMSOMOM OTIPS BrOMOM TMSH + 196 198 199 Abb. 89: Retrosynthetische Betrachtung. Dazu wurde zunächst das Alkin 192 durch Deprotonierung mit n-Butyllithium und Abfangen des Anions mit Paraformaldehyd in den entsprechenden Propargylalkohol 200 überführt Ergebnisse und Diskussion 66 (Abb. 90). Die anschließende Umsetzung zum Bromid 198 über das in situ herstellte Mesylat gelang jedoch nur in einer Ausbeute von 31 %, während die Bromierung unter Appel- Bedingungen (PPh3, CBr4, Methylenchlorid) zu einer Ausbeutesteigerung auf 82 % führte. 192 a R = OH R = Br b OTIPS OMOM H OTIPS OMOM R 198 200 Abb. 90: Synthese von Propargylbromid 198. [a] n-BuLi, [CH2O]n, THF, -78 ºC, 4 h, 75 %; [b] PPh3, CBr4, CH2Cl2, RT, 45 min, 82 %. Nach der Synthese des funktionalisierten Propargylbromides 198 wurde das 1,3-Bisalkin 199 durch Reaktion des (Trimethylsilyl)-acetylen-Grignardreagenzes mit Propargylbromid (131) hergestellt. 140 Die Verknüpfung beider Fragmente 198 und 199 unter den Parrain- Bedingungen gelang im Gegensatz zu den oben beschriebenen Versuchen glatt. Unter Verwendung von 2.0 Äquivalenten des Alkins 199 und in Gegenwart von 0.5 Äquivalenten Kupfer(I)-iodid und je 1.05 Äquivalenten an Cäsiumcarbonat und Natriumiodid in DMF konnte das Triin 196 in einer Ausbeute von 65 % isoliert werden (Abb. 91). 196198 199 OTIPS OMOM Br a+ TMSH OTIPS OMOM TMS Abb. 91: Synthese des Triins 196. [a] CuI, NaI, Cs2CO3, DMF, RT, 2.5 h, 65 %. Bei der anschließenden „P-2 Nickel“-Reduktion des Triins 196 zum (Z,Z)-Dien 201 in Gegenwart von 17 mol-% „P-2 Nickel“ über Nacht zeigte sich im 1H-NMR-Spektrum, daß die Hydrierung der internen Dreifachbindungen nicht vollständig war, und ein Gemisch des mono- bzw. bis-hydrierten Produktes vorlag (Abb. 92). Aus diesem Grund wurde das Rohprodukt erneut den Reduktionsbedingungen unterworfen. Allerdings zeigte sich auch bei mehrfacher Durchführung, daß die Reaktion äußerst langsam vonstatten ging. Die Ergebnisse und Diskussion 67 Verwendung äquimolarer Mengen an Nickel(II)-acetat-Tetrahydrat und Substrat führte überraschenderweise auch zu einer Reduktion des Trimethylsilyl-geschützten Alkins zum entsprechenden TMS-substituierten Olefin. 196 201 a OTIPS OMOM TMS OTIPS OMOM TMS Abb. 92: Versuch der selektiven Reduktion des Triins 196. [a] P-2 Ni, H2, EtOH, RT. Auch wenn bei der Betrachtung des Triins 196 im Molecular-Modelling-Plot keine direkte, sterische Abschirmung des der Diol-Einheit benachbarten Alkins zu erkennen ist, scheint die Einführung einer MOM- bzw. TBS-Schutzgruppe den Zugang zu erschweren. In Testversuchen konnte hingegen am zweifach entschützten Substrat 202 die Hydrierung zum (Z,Z)-Dien 203 erfolgreich durchgeführt werden (Abb. 93). Daher scheint eine Schützung der Hydroxylfunktion nach der Synthese des Triins günstiger bzw. die selektive Entfernung der MOM-Schutzgruppe durch TMSCl und Tetrabutylammoniumbromid vor der Hydrierung des Substrates erforderlich zu sein. a OH OH TMS OH OH TMS 202 203 Abb. 93: Reduktion des Triins 202. [a] P-2 Ni, H2, EtOH, RT. Basierend auf dem oben vorgestellten Konzept (Abb. 78) erfolgt zur Zeit die weitere Umsetzung des Syntheseplans auf dem Weg zu den makrocyclischen Pyron-Metaboliten. Zusammenfassung und Ausblick 68 3 Zusammenfassung und Ausblick In der hier vorliegenden Dissertation sollte ein Zugang zu einer strukturell außergewöhnlichen Klasse von marinen Sekundärmetaboliten geschaffen werden. Diese besitzen einen α- bzw. γ-Pyronring, der Bestandteil eines mehrfach ungesättigten, makrocyclischen Systems ist. Zunächst sollte eine effiziente Synthese für die α-Pyron- Derivate 1 und 2 entwickelt werden (Abb. 94). O O O O O Br Br 1 2 O Abb. 94: α-Pyrone 1 und 2. Der Einsatz der Ringschlußalkinmetathese (RCAM) schien besonders geeignet, um als Schlüsselschritt einen selektiven Aufbau des 19-gliedrigen Ringes zu gewährleisten. Um die Anwendbarkeit der RCAM auf ein Substrat mit Pyron-Einheit zu überprüfen, sollte zunächst in einer Modellstudie ein vereinfachtes Cycloalkin synthetisiert werden. In Analogie zur postulierten Biosynthese des Pyron-Grundkörpers wurde ein „biomimetischer“ Zugang geschaffen (Abb. 95). Ausgehend von der kommerziell erhältlichen 6-Heptinsäure (53) wurde Methylester 52 hergestellt. Kondensation mit dem Dianion von tert-Butylacetoacetat (55) lieferte β,δ-Diketo-tert-butylester 56. Die Cyclisierung zum Pyron gelang auf zwei Wegen. Durch die Umsetzung der tert-Butylesters 56 mit TFA/Ac2O und anschließende Alkylierung mit 12-Bromdec-2-in (57) konnte der Metathese-Vorläufer 22 erfolgreich hergestellt werden. Alternativ konnte 56 in den β,δ-Diketomethylester 36 überführt werden. In einer Eintopf- Reaktion ließ sich durch Cyclisierung von 36 mit DBU und in situ-Alkylierung ebenfalls das Diin 22 herstellen. Zusammenfassung und Ausblick 69 52 O O OMe O O O O OMe O O O Ot-Bu O O O Ot-Bu+ H OH O 53 55 56 22 36 a b d c e Abb. 95: Synthese des Diins 22. [a] (i) LDA (2 Äq.), MeI, THF, -78 ˚C → RT, 10 h; (ii) TMSCHN2, Pentan, Methanol, RT, 30 min, 77 % über 2 Schritte; [b] 55, LDA (2 Äq.), n-BuLi, TMEDA, THF, 0 ˚C, 6 h, 58 %; [c] (i) TFA, CH2Cl2, RT, 2 h; (ii) Ac2O, RT, 1 d; (iii) K2CO3, MeOH, RT, 8 h; (iv) Bromid 57, NEt3, MeCN, RT, 1 d, 40 % über 4 Schritte; [d] (i) TFA, CH2Cl2, RT, 2 h; (ii) TMSCHN2, MeOH, RT, 1 min, 71 % über 2 Schritte; [e] (i) DBU, Toluol, ∆, 2 h; (ii) Bromid 59, MeCN, RT, 16 h, 53 % über 2 Schritte. Die RCAM des Diins 22 zum Cycloalkin 21 gelang durch die Verwendung des Schrock’schen Wolfram-Alkylidin-Katalysator (t-BuO)3W≡Ct-Bu (12) (Abb. 95). Bei einer Konzentration von 0.0012 M konnte der Makrocyclus in einer Ausbeute von 84 % isoliert werden. Der strukturelle Beweis konnte unter anderem durch eine Kristallstrukturanalyse erbracht werden. Somit konnte erneut die Effizienz der RCAM zur Synthese von Makrocyclen unterstrichen werden. Zusammenfassung und Ausblick 70 O O O 22 RCAM 21 Abb. 96: RCAM zum Cycloalkin 21. [a] 12 (16 mol-%), Toluol, 80 °C, 50 min, 84 %. Die geplante Barium-vermittelte Addition eines Allylhalogenids 60 mit einem Aldehyd 59 bzw. die Reaktion eines Propargylhalogenids 139 mit Aldehyd 140 in Gegenwart von aktiviertem Indium zu 61 erwiesen sich in Testversuchen als nicht praktikabel (Abb. 97). 60 139 O O O O O OHOH X O O O OH O X TMS Ba* In* TMS 14059 61 Abb. 97: Studien zur Barium- bzw. Indium-vermittelten Addition. Im Rahmen der durchgeführten Arbeiten konnten jedoch wichtige Erkenntnisse gewonnen werden, wie durch Modifizierung der Strategie die Totalsynthese zum erfolgreichen Abschluß geführt werden kann. Das Konzept sieht dabei eine Verknüpfung eines (Z,Z)-Diens 172 mit dem zuvor synthetisierten Pyron 23 durch SN2- bzw. Mitsunobu-Reaktion vor (Abb. 98). Zusammenfassung und Ausblick 71 O O OH OR2 X OR1 TMS OR2 23 196 172 Abb. 98: Modifizierte Syntheseroute. Der dafür benötigte Triin-Baustein 196 (R1 = TIPS, R2 = MOM) konnte ausgehend von 1,2- Butandiol (178) erhalten werden. Selektive Schützung des sekundären Alkohols und Oxidation lieferte Aldehyd 190 (Abb. 99). Die Reaktion mit Propargylmesylat 149 unter Palladium-Katalyse in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen an Diethylzink und anschließende Transformationen lieferten Propargylbromid 198 im Multigramm-Maßstab. Die Synthese des Triins 196 gelang durch Kupplung von 198 mit Trimethyl-(penta-1,4- diinyl)-silan (199) in Gegenwart von Cs2CO3, NaI, CuI (kat.). OTIPS OMOM OH OH OTIPS TMS OMOM OTIPS O H Br 190 198 196 178 a b c Abb. 99: Synthese des Triins 196. [a] (i) n-BuLi, THF, 0 ºC; (ii) i-Pr2SiHCl, 2 h; (iii) i-PrLi, TMEDA, -78 ºC, 3 h; (iv) TPAP (kat.), NMO, CH2Cl2, MS 4 Å, RT, 2 h, 53 % über 4 Schritte; [b] (i) 149, Pd(OAc)2 (kat.), PPh3 (kat.), THF, -78 ºC → RT, 1 h; (ii) MOMCl, DIPEA, CH2Cl2, RT, 2 h; (iii) n-BuLi, [CH2O]n, THF, -78 ºC, 4 h; (iv) PPh3, CBr4, CH2Cl2, RT, 45 min, 50 % über 4 Schritte; [c] 199, CuI, NaI, Cs2CO3, DMF, RT, 2.5 h, 65 %. Zusammenfassung und Ausblick 72 Aufbauend auf den beschriebenen Arbeiten ist geplant, im weiteren Syntheseverlauf die selektive Hydrierung von 204 über „P-2 Nickel“ zum (Z,Z)-Dien 205 durchzuführen (Abb. 100). Nach zwei Schutzgruppenoperationen und Desilylierung der TIPS-Gruppe ließe sich Alkohol 206 erhalten. Die anschließende Verküpfung unter Mitsunobu-Bedingungen sollte einen Zugang zum Diin 61 schaffen. Durch die anschließende RCAM und Eliminierung zum Enolether ließe sich Pyron 1 erhalten. OTIPS TMS OH OTIPS OR1R2 R2 = TMS R2 = MeR1 = TBS R1 = OH OH OTBS O O O OH O O O 204 205 206 61 1 Abb. 100: Geplante Reaktionen auf dem Weg zum Pyron 1. Experimenteller Teil 73 4 Experimenteller Teil 4.1 Allgemeine Hinweise Oxidations- sowie feuchtigkeitsempfindliche Reaktionen wurden in unter Vakuum ausgeheizten Glasgeräten unter Argonatmosphäre durchgeführt. Die verwendeten Lösungsmittel wurden durch Destillation über folgenden Reagenzien141 getrocknet und unter Argon aufbewahrt: Aceton, Acetonitril, Methylenchlorid, Triethylamin (CaH2); Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff (P4O10); Diethylether (Mg-Anthracen); Ethanol, Methanol (Mg); Hexan, Pentan, THF, Toluol (Na/K-Legierung). Mikrowellenexperimente wurden in einem Smith Creator Reaktor der Firma Personal Chemistry, Konstanz durchgeführt. Die Reaktionskontrolle erfolgte durch GC-MS bzw. durch Dünnschichtchromatographie. GC-MS: Hewlett Packard HP 6890 mit Massendetektor HP 5973 (Kapillarsäule HP-5MS, Crosslinked 5 % Phenylmethylsiloxan, Länge 30 m, Durchmesser 0.25 mm) Dünnschichtchromatographie: Fertigfolien (Polygram SIL G/UV der Firma Macherey-Nagel, Darmstadt) mit Hexan/Ethylacetat in unterschiedlichen Mischungsverhältnissen als Laufmittel. Die Detektion wurde unter UV-Licht der Wellenlänge 254 bzw. 366 nm und durch Eintauchen in eine wäßrige schwefelsaure Lösung von Cerammonium- nitrat/Ammoniummolybdat, ethanolische Lösung von Ammoniummolybdatophosphorsäure (5 %ig) oder basische KMnO4-Lösung und anschließendes Erhitzen vorgenommen. Säulenchromatographische Reinigungen wurden unter leicht erhöhtem Druck (Flash- Chromatograhie) an Kieselgel (Merck, Typ 9385, 230 - 400 mesh, 60 Å Porendurchmesser) durchgeführt.142 Als Elutionsmittel wurden die jeweils angegebenen Lösungsmittelgemische verwendet. Die Kontrolle der Reinheit isolierter Verbindungen erfolgte mit Hilfe von Dünnschicht-, Gas-, und Flüssigkeitschromatographie, sowie der NMR-Spektroskopie. Experimenteller Teil 74 4.2 Analytische Methoden NMR-Spektroskopie NMR-spektroskopische Untersuchungen wurden an Geräten des Typs AC 200 (1H: 200.1 MHz, 13C: 50.3 MHz), DPX 300 (1H: 300.1 MHz, 13C: 75.5 MHz), AV 400 (1H: 400.1 MHz, 13C: 100.5 MHz) der Firma Bruker vorgenommen. Chemische Verschiebungen (δ) in ppm sind relativ zu Tetramethylsilan und die Kopplungskonstanten (J) in Hertz angegeben. Infrarotspektroskopie Die Infrarotspektren wurden an einem Nicolet FT-7199-Spektrometer aufgenommen. Charakteristische Absorptionsbanden sind in Wellenzahlen (cm-1) angegeben. Massenspektroskopie Die Aufnahmen der EI-Messungen erfolgte an einem Finnigan MAT 8200 und Finnigan MAT 8400. ESI-Messungen wurde an einem Hewlett Packard HP 5989 B MS-Engine durchgeführt. Die hochauflösenden Massenspektren wurden an einem Finnigan MAT 95 aufgenommen. Die GC-MS-Kopplungen wurden an einem HP 5890 mit Massendetektor Finnigan MAT SSQ 7000 durchgeführt. LC-MS-Kopplungen wurden an einem Hewlett- Packard HP 1090 mit Massendetektor HP 5989 B MS-Engine durchgeführt. Analytische Gaschromatographie Zur quantitativen Analyse der Reaktionsmischungen wurde die analytische Gaschromatographie an einem Hewlett Packard HP 5890, Hewlett Packard HP 6890 oder Agilent 6890 (GC-MS) durchgeführt. Standardmäßig wurde eine Kapillarsäule des Typs HP- 5MS (Crosslinked 5 % Phenylmethylsiloxan, Länge 30 m, Durchmesser 0.25 mm) verwendet. Der quantitativen Auswertung lag die Integration über die Substanzpeaks ohne Berücksichtigung von Responsefaktoren zugrunde. Analytische Flüssigkeitschromatographie HPLC-Messungen erfolgten an einem Hewlett Packard HP 1090M mit Diodenarraydetektor. Schmelzpunktbestimmungen Die Schmelzpunkte wurden an einem Schmelzpunktapparat der Firma Büchi B-540 bestimmt und sind nicht korrigiert. Experimenteller Teil 75 Elementaranalysen Die Elementaranalysen wurden vom Mikroanalytischen Labor H. Kolbe, Mülheim a. d. Ruhr, durchgeführt. 4.3 Ausgangsmaterialien Wenn nicht anders vermerkt, wurden die Chemikalien ohne weitere Reinigung eingesetzt. Folgende Substanzen wurden vor Gebrauch destillativ gereinigt bzw. umkristallisiert und unter Argon aufbewahrt: N-Bromsuccinimid (NBS), N,N-Diisopropylamin, 1,3-Dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)hydropyrimidinon (DMPU), N-Ethyldiisopropylamin, Methyliodid, N,N,N’,N’-Tetramethylethylendiamin (TMEDA). Ich danke Herrn G. Seidel für die großzügige Bereitstellung von 6-Bromhex-2-in, 12- Bromdec-2-in und des Wolfram-Alkylidin-Komplexes 12.143 4-Methoxymethoxy-6-methyl-pyran-2-on (26) O O OMOM Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-6-methyl-pyran-2-on (25.00 g, 0.20 mol) in Methylenchlorid (100 mL) wird bei 0 °C N,N-Di-iso-propylethylamin (51.8 mL, 0.30 mol) zugegeben. Anschließend wird vorsichtig MOMCl (22.6 mL, 0.30 mol) zugegeben. Nach 17 h wird die Reaktion durch Zugabe von 2 N HCl beendet. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) liefert 26 als gelbliches Öl (33.10 g, 98 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.75 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 169.1, 165.1, 163.0, 100.5, 94.6, 90.7, 57.3, 20.3; IR (kap.) 3095, 2962, 2924, 2835, 1730, 1650, 1567, 1454, 1393, 1243, 1161, 1140, 1086, 1034, 999, 913; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 170 ([M+], Experimenteller Teil 76 14), 109 (1), 85 (1), 69 (2), 55 (2), 45 (100), 43 (15), 29 (5); HR-MS (EI) (C8H10O4) ber. 170.0579, gef. 170.0576; C8H10O4 (170.16) ber. C 56.47, H 5.92, gef. C 56.39, H 5.94. 6-(Brommethyl)-4-(methoxymethoxy)-2H-pyran-2-on (29) O O OMOM Br Zu einer Lösung von 26 (1.00 g, 5.9 mmol) und NBS (1.10 g, 5.9 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (500 mL) wird AIBN (20.0 mg) zugegeben. Unter Bestrahlung (250 W) wird die Lösung 18 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf RT abgekühlt. Filtration, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) liefert 29 als farblosen Feststoff (0.84 g, 57 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.10 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.45 (s, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 167.7, 163.2, 159.0, 102.1, 94.5, 92.5, 57.1, 26.5; IR (KBr) 3085, 3040, 3005, 2979, 2958, 2919, 2849, 1722, 1647, 1571, 1252, 1164, 1008, 922; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 249 ([M+], <1), 248 (3), 169 (2), 121 (<1), 93 (<1), 69 (3), 45 (100), 29 (3); HR-MS (CI) (C8H9BrO4) ber. 248.9763, gef. 248.9766. 4-(Methoxymethoxy)-6-propyl-2H-pyran-2-on (30) O O OMOM Zu einer Lösung von 29 (125.0 mg, 0.5 mmol) in THF (10 mL) wird bei -40 °C Lithiumtetrachlorocuprat (0.5 mL, 0.05 mmol, 0.1 M in THF) zugegeben. Anschließend wird zu der orangefarbenen Lösung langsam EtMgBr (7.9 mL, 0.75 mmol, 0.1 M in THF) zugespritzt. Dabei tritt ein Farbumschlag von orange über dunkelrot, dunkelgrün, hellgrün nach hellgelb auf. Nach 1 h wird die Lösung auf RT erwärmt und weitere 45 min gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von H2O beendet. Extraktion mit MTBE, Trocknen der Experimenteller Teil 77 vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 30 als leicht gelbliches Öl (64.0 mg, 65 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.78 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.67 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 2 H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.7, 166.1, 164.8, 99.6, 94.2, 90.4, 57.0, 35.6, 20.0, 13.4; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 198 ([M+], 12), 170 (2), 140 (1), 113 (1), 71 (3), 46 (2), 45 (100), 43 (5), 29 (4), 27 (3); HR-MS (EI) (C10H14O4 ) ber. 198.0892 gef. 198.0892. 3-Oxo-dec-8-insäuremethylester (39) O O OMe Zu einer Suspension von NaH (1.66 g, 69.1 mmol) in THF (50 mL) wird bei 0 °C langsam Methylacetoacetat (5.0 mL, 46.2 mmol) zugetropft. Nach 15 min wird auf -10 °C abgekühlt, langsam n-Butyllithium (31.7 mL, 50.8 mmol, 1.6 M in Hexan) zugegeben und 30 min gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 6-Bromhex-2-in (4.46 g, 27.7 mmol) in THF (10 mL) zugetropft und über Nacht gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 2 N HCl beendet, und die Reaktionslösung mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 39 als farbloses Öl (3.67 g, 68 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.67 (s, 3 H), 3.39 (s, 2 H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.11-2.04 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.66-1.58 (m, 2 H), 1.46-1.39 (m, 2 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 202.4, 167.5, 78.4, 75.8, 52.2, 48.9, 42.4, 28.1, 22.5, 18.4, 3.3; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 196 ([M+], <1), 122 (54), 101 (83), 95 (79), 79 (100), 67 (63), 55 (66), 41 (56); HR-MS (CI) (C11H16O3 + H) ber. 197.1178, gef. 197.1180. Experimenteller Teil 78 2-(2-(Hept-5-inyl)-1,3-dioxolan-2-yl)-essigsäuremethylester (40) O OMe OO Zu einer Lösung von 39 (1.05 g, 5.37 mmol) in Methylenchlorid (2 mL) wird bei -78 °C 1,2- Bistrimethylsilanyloxyethan (6.6 mL, 26.86 mmol) zugegeben. Anschließend erfolgt die Zugabe von TMSOTf (3.8 mL, 0.05 mmol, 0.014 M in Methylenchlorid). Nach 2 h Rühren bei -78 °C wird die Lösung auf RT erwärmt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Pyridin (1.5 mL) beendet. Nach Versetzen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 40 als farbloses Öl (1.25 g, 97 %). 1H-NMR (CD2Cl2, 300 MHz) δ 3.95-3.90 (m, 4 H), 3.63 (s, 3 H), 2.60 (s, 2 H), 2.12-2.07 (m, 2 H), 1.78-1.73 (m, 2 H), 1.75 (t, J = 2.2 Hz, 3 H), 1.48-1.44 (m, 4 H); 13C-NMR (CD2Cl2, 75 MHz) δ 171.7, 111.2, 80.8, 77.2, 67.0 (2 C), 53.4, 44.3, 39.2, 31.2, 24.8, 20.6, 5.0; IR (kap.) 2951, 2920, 2891, 1739, 1437, 1352, 1330, 1214, 1108, 1057, 950, 849; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 240 ([M+], <1), 167 (35), 145 (100), 103 (23), 95 (5), 79 (4), 67 (5), 43 (7); HR-MS (CI) (C13H20O4 + H) ber. 241.1440, gef. 241.1439. 4-(2-Hept-5-inyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-3-oxobuttersäure-tert-butylester (42) O O Ot-Bu OO Zu einer Lösung von LiHMDS (20.0 mL, 20.0 mmol, 1.0 M in THF) wird bei -60 °C tert- Butylacetoacetat (2.7 mL, 20.0 mmol) langsam zugegeben. Nach 1 h wird bei -40 °C langsam eine Lösung von 40 (803.0 mg, 3.3 mmol) in THF (10 mL) zugegeben. Die Reaktion wird nach 1 h durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Nach Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Man erhält 42 als farbloses Öl (904.8 mg, 87 %). Experimenteller Teil 79 1H-NMR (CD2Cl2, 300 MHz) δ 3.95 (s, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.80 (s, 2 H), 2.11-2.09 (m, 2 H), 1.75 (t, J = 2.4 Hz, 3 H), 1.66 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.45-1.42 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H); 13C-NMR (CD2Cl2, 75 MHz) δ 202.6, 168.4, 111.5, 83.4, 80.8, 77.3, 66.9, 51.8, 39.4, 31.2, 30.0 29.7, 24.8, 20.6, 5.0; IR (kap.) 2977, 2935, 1738, 1713, 1644, 1394, 1368, 1326, 1252, 1150, 1059, 950, 844; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 323 ([M+], <1), 229 (15), 173 (83), 167 (100), 113 (34), 86 (10), 57 (27), 43 (13); HR-MS (CI) (C18H28O5 + H) ber. 325.2015, gef. 325.2012. Okt-6-insäure (54) CO2H Hept-6-insäure (5.0 mL, 39.8 mmol) wird bei -78 ºC zu einer Lösung von LDA [hergestellt aus N,N-Di-iso-propylamin (11.7 mL, 83.3 mmol) und n-Butyllithium (52.2 mL, 83.3 mmol, 1.6 M in Hexan) in THF (800 mL)] zugegeben. Nach 1.5 h wird DMPU (9.6 mL, 79.3 mmol) zugegeben, gefolgt von MeI (3.7 mL, 59.5 mmol). Anschließend wird das Kältebad entfernt, und die Reaktionslösung wird für 10 h bei RT gerührt. Nach Beenden der Reaktion durch Zugabe von 6 N HCl wird das Lösungsmittelvolumen im Vakuum reduziert. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 6:1 + 3 % Essigsäure) liefert 54 als farblosen Feststoff (5.45 g, 98 %). Smp 43-44 ºC; 1H-NMR (CD2Cl2, 300 MHz) δ 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.18-2.10 (m, 2 H), 1.75 (t, J = 2.5 Hz, 3 H), 1.80-1.66 (m, 2 H), 1.56-1.48 (m, 2 H); 13C-NMR (CD2Cl2, 75 MHz) δ 180.2, 78.6, 75.9, 33.7, 28.5, 24.0, 18.5, 3.2; IR (kap.) 2947, 2875, 1707, 1415, 1269, 936; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 140 ([M+], 9), 95 (35), 81 (100), 67 (32), 53 (52), 41 (54), 39 (40); HR-MS (CI) (C8H12O2 + H) ber. 141.0916, gef. 141.0916; C8H12O2 (140.18) ber. C 68.54, H 8.63, gef. C 68.28, H 8.54. Okt-6-insäuremethylester (52) OMe O Experimenteller Teil 80 Zu einer Lösung von 54 (900.0 mg, 0.64 mmol) in MeOH (10 mL) und Pentan (5 mL) wird (Trimethylsilyl)-diazomethan (9.6 mL, 1.93 mmol, 2.0 M in Hexan) gegeben. Nach 30 min wird die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von Essigsäure (2 mL) beendet. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Man erhält 52 als farblose Flüssigkeit (841.0 mg, 85 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.57 (s, 3 H), 2.26-2.21 (m, 2 H), 2.08-2.01 (m, 2 H), 1.67 (t, J = 2.6 Hz, 3 H), 1.70-1.58 (m, 2 H), 1.45-1.41 (m, 2 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.7, 78.4, 75.6, 51.3, 33.4, 28.3, 24.0, 18.3, 3.2; IR (kap.) 2951, 2922, 2862, 1740, 1437, 1204, 1174, 1152; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 154 ([M+], <1), 95 (23), 94 (100), 79 (60), 69 (31), 67 (29), 55 (23), 53 (29), 41 (25); HR-MS (CI) (C9H14O2 + H) ber. 155.1072, gef. 155.1072; C9H14O2 (154.21) ber. C 70.10, H 9.15, gef. C 70.19, H 9.11. 3,5-Dioxo-dodec-10-in-methylester (36) O O OMe O Zu einer Suspension von Natriumhydrid (85.6 mg, 3.57 mmol) in THF (10 mL) wird bei 0 ºC langsam Methylacetoacetat (352 µL, 3.24 mmol) zugegeben und 15 min gerührt. Anschließend n-Butyllithium (2.1 mL, 3.40 mmol, 1.6 M in Hexan) zugetropft und weitere 15 min gerührt. Danach erfolgt die Zugabe der ersten Hälfte von 52 (250.0 mg, 1.62 mmol). Nach 15 min wird n-Butyllithium (2.1 mL, 3.40 mmol, 1.6 M in Hexan) zugetropft. Abschließend wird nach weiteren 15 min die zweite Hälfte von 52 (250.0 mg, 1.62 mmol) addiert. Die Reaktion wird nach 30 min durch Zugabe von 2 N HCl beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 36 (239.9 mg, 31 %) als farblose Flüssigkeit. Das Produkt liegt in Lösung als Mischung von Keto-Enol-Tautomeren (Verhältnis ca. 14:86) vor. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 15.03 (s, 1 He), 5.24 (s, 1 He), 3.65 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 Hk), 3.49 (s, 2 Hk), 3.16 (s, 2 He), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2 He), 2.23 (t, J = 7.8 Hz, 2 Hk), 2.09-2.02 (m, 2 H), 1.68 (t, J = 2.3 Hz, 3 H), 1.68-1.57 (m, 2 H), 1.48-1.35 (m, 2 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, Signale des Enol- Tautomers) δ 192.8, 187.0, 99.2, 77.2, 75.5, 52.2, 49.0, 44.7, 37.1, 28.2, 24.6, 18.2, 3.2; IR (kap.) 2952, 2922, 1862, 1745, 1606, 1437, 1330, 1262, 1202, 1156, 1017, 915, 776; MS (EI) Experimenteller Teil 81 m/z (rel. Intensität) 238 ([M+], 2), 220 (48), 165 (78), 143 (39), 101 (100), 69 (69), 55 (34), 43 (41); HR-MS (CI) (C13H18O4 + H) ber. 239.1284, gef. 239.1283; C13H18O4 (238.28) ber. C 65.53, H 7.61, gef. C 65.38, H 7.62. 3,5-Dioxo-dodec-10-insäure-tert-butylester (56) O O Ot-Bu O Zu einer Lösung von LDA [aus N,N-Diisopropylamin (280 µL, 2.0 mmol) und n-Butyllithium (1.25 mL, 2.0 mmol, 1.6 M in Hexan)] wird bei 0 ºC TMEDA (166 µL, 1.1 mmol) zugetropft, gefolgt von tert-Butylacetoacetat (182 µL, 1.1 mmol). Es wird 15 min gerührt. Danach erfolgt die Zugabe der ersten Hälfte von 52 (77.0 mg, 0.5 mmol). Nach 15 min wird n-Butyllithium (690 µL, 1 mmol, 1.6 M in Hexan) zugetropft. Abschließend wird nach weiteren 15 min die zweite Hälfte 52 (77.0 mg, 0.5 mmol) addiert. Die Reaktion wird nach 6 h durch Zugabe von 6 N HCl beendet, und die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 2 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan/Ethylacetat, 10:1) erhält man 56 als leicht gelbliches Öl (161 mg, 58 %). Das Produkt liegt in Lösung als Mischung von Keto-Enol- Tautomeren (Verhältnis ca. 21:79) vor. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 15.12 (s, 1 He), 5.56 (s, 1 He), 3.67 (s, 2 Hk), 3.42 (s, 2 Hk), 3.21 (s, 2 He), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2 Hk), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2 He), 2.14-2.08 (m, 2 H), 1.73 (t, J = 2.4 Hz, 3 H), 1.73-1.62 (m, 2 H), 1.49-1.39 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, Signale des Enol-Tautomers) δ 192.9, 187.7, 166.7, 99.7, 81.9, 78.5, 75.9, 46.4, 37.3. 28.4, 27.9 (3 C), 24.7, 18.4, 3.4; IR (kap.) 2979, 2934, 2864, 1734, 1610, 1456, 1411, 1394, 1369, 1148; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 224 (18), 165 (53), 162 (19), 129 (18), 95 (16), 69 (16), 57 (100), 41 (27); HR-MS (CI) (C16H24O4 + H) ber. 281.1754, gef. 281.1753; C16H24O4 (280.36) ber. C 68.54, H 8.63, gef. C 68.54, H 8.58. Experimenteller Teil 82 6-Hept-5-inyl-4-hydroxypyran-2-on (23) O OH O Zu einer Lösung von 56 (509.0 mg, 1.8 mmol) in Methylenchlorid (11 mL) wird TFA (4 mL) bei RT zugegeben und 2 h gerührt. Anschließend werden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ac2O (11 mL) aufgenommen. Nach 24 h wird erneut im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in MeOH (5 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von K2CO3 (25.0 mg, 0.18 mmol). Die Reaktion wird nach 8 h mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Trocknen der organische Phase über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan/Ethylacetat 4:1) liefert 23 als farblosen Feststoff (260.0 mg, 70 %). Smp 96-97 ºC; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.12-2.06 (m, 2 H), 1,70 (t, J = 2.5 Hz, 3 H), 1.68-1.57 (m, 2 H), 1.51-1.42 (m, 2 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.7, 168.4, 167.2, 101.6, 90.0, 78.5, 76.3, 33.3, 28.3, 25.9, 18.5, 3.6; IR (KBr) 3000, 2935, 2861, 1647, 1571, 1249, 837; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 206 ([M+], 6), 189 (5), 178 (19), 163 (20), 150 (22), 136 (25), 121 (18), 111 (76), 69 (100), 55 (45), 41 (37); HR-MS (EI) (C12H14O3) ber. 206.0943, gef. 206.0944. 4-Dodec-10-inyloxy-6-hept-5-inylpyran-2-on (22) O O O Experimenteller Teil 83 Zu einer Lösung von 23 (44.0 mg, 0.21 mmol) in DMF (1 mL) wird 12-Bromdec-2-in (52.0 mg, 0.21 mmol) zugegeben, gefolgt von DBU (32.0 µL, 0.21 mmol). Nach 24 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung und gesättiger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan/Ethylacetat 10:1) liefert 22 (46.0 mg, 50 %) als farblosen Feststoff. Smp 47-48 ºC; 1H-NMR (CD2Cl2, 300 MHz) δ 5.78 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.13-2.05 (m, 4 H), 1.79-1.67 (m, 4 H), 1.75 (t, J = 2.5 Hz, 3 H), 1.74 (t, J = 2.5 Hz, 3 H), 1.55-1.29 (m, 14 H); 13C-NMR (CD2Cl2, 75 MHz) δ 171.8, 166.5, 165.7, 100.9, 88.8, 80.3, 79.5, 76.9, 76.2, 70.1, 34.3, 30.5, 30.32, 30.29, 30.2, 30.0, 29.6, 29.4, 27.0, 26.9, 19.8, 19.5, 4.3 (2 C); IR (KBr) 2927, 2855, 1736, 1717, 1650, 1565, 1441, 1260, 1146, 1031, 868, 812; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 370 ([M+], 18), 326 (35), 162 (100), 147 (51), 111 (72), 81 (58), 67 (52), 55 (62); HR-MS (EI) (C24H34O3) ber. 370.2508, gef. 370.2504; C24H34O3 (370.52) ber. C 77.80, H 9.25, gef. C 77.68, H 9.20. 3,5-Dioxo-dodec-10-in-methylester (36) O O OMe O Zu einer Lösung von 56 (360.0 mg, 1.3 mmol) in Methylenchlorid (5 mL) wird bei RT TFA (2.5 mL) zugegeben. Nach 2 h werden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Anschließend wird der Rückstand in MeOH (5 ml) aufgenommen und vorsichtig mit (Trimethylsilyl)-diazomethan (0.96 mL, 1.9 mmol, 2.0 M in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktion mit Essigsäure beendet. Anschließend wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1) liefert 36 (216.4 mg, 71 %) als farblose Flüssigkeit. Für die analytischen Daten siehe S. 80. Experimenteller Teil 84 4-Dodec-10-inyloxy-6-hept-5-inylpyran-2-on (22) O O O Zu einer Lösung von 36 (137.2 mg, 0.58 mmol) in Toluol (10 mL) wird DBU (172.2 µL, 1.15 mmol) zugegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluß für 2 h und Abkühlen auf RT werden MeCN (5 ml) und 12-Bromdec-2-in (169.4 mg, 6.91 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird 16 h gerührt und anschließend durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 22 als farblosen Feststoff (113.2 mg, 53 %). Für die analytischen Daten siehe S. 83. 2,19-Dioxa-bicyclo[16.3.1]docosa-1(21),18(22)-dien-12-in-20-on (21) O O O RCAM (Konzentration = 0.0012 M): Zu einer Lösung von 22 (40.0 mg, 0.13 mmol) in Toluol (100 mL) wird der Wolfram-Alkylidin-Katalysator 12 (10.0 mg, 16 Mol-%) zugegeben. Nach Erhitzen für 50 min bei 80 ºC wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Pentan/Ethylacetat 5:1) gereinigt. Man erhält 21 als farblose Nadeln (33.3 mg, 84 %). Smp 83-84 ºC; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.81 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.48 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.19-2.13 (m, 4 H), 1.79-1.72 (m, 4 H), 1.56-1.29 (m, 14 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.4, 165.7, 165.1, 99.9, 88.0, 81.4, 79.4, 69.4, 32.3, 29.3, Experimenteller Teil 85 29.2, 28.4, 28.0, 27.4, 26.9, 26.8 (2 C), 25.1, 18.7, 18.4; IR (KBr) 3074, 2933, 2896, 2854, 1714, 1651, 1572, 1437, 1340, 1257, 1133, 1033, 848, 806; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 316 ([M+], 21), 272 (83), 192 (45), 162 (87), 146 (41), 111 (86), 69 (100), 55 (69); HR-MS (EI) (C20H28O3) ber. 316.2039, gef. 316.2039; C20H28O3 (316.43) ber. C 75.91, H 8.92, gef. C 76.05, H 8.87. RCAM (Spritzenpumpe): Zu einer Lösung des Wolfram-Alkylidin-Katalysators 12 (10.0 mg, 17 Mol-%) in Toluol (30 mL) wird bei 80 ˚C eine Lösung von 22 (45.0 mg, 0.12 mmol) in Toluol (10 mL) über 1 h mittels Spritzenpumpe zugespritzt. Nach Erhitzen für 30 min wird das Toluol im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Man erhält 21 als farblose Nadeln (31.1 mg, 81 %). tert-Butyldiphenylprop-2-inyloxysilan (68) TBDPSO H Zu einer Lösung von Propargylalkohol (1.6 ml, 28 mmol) in DMF (100 mL) werden Imidazol (2.19 g, 32 mmol) und TPDPSCl (8.3 mL, 32 mmol) zugegeben. Nach 20 h wird die Reaktionsmischung mit H2O versetzt und mit Diethylether extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 68 als farbloses Öl (7.61 g, 92 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78-7.74 (m, 4 H), 7.47-7.40 (m, 6 H), 4.36 (t, J = 2.3 Hz, 2 H), 2.40 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 1.12 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 135.6, 132.9, 129.8, 127.7, 82.0, 73.1, 52.4, 26.7, 19.1; IR (kap.) 3295, 3071, 3050, 3015, 2959, 2931, 2894, 2859, 2124, 1589, 1567, 1487, 1473, 1428, 1373, 1112, 1089, 999, 824, 805, 740, 702, 669; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 294 ([M+], <1), 238 (18), 237 (83), 208 (20), 207 (100), 197 (4), 181 (10), 105 (9); HR-MS (CI) (C19H22OSi + H) ber. 295.1518, gef. 295.1517. Experimenteller Teil 86 4-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-but-2-in-1-ol (69) TBDPSO OH Zu einer Lösung von 68 (6.57 g, 21 mmol) in THF (40 mL) wird bei -78 °C n-Butyllithium (14.0 mL, 22 mmol, 1.6 M in Hexan) zugegeben. Nach 45 min wird die Lösung mit Paraformaldehyd (1.02 g, 32 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wird auf RT gebracht und 1 h gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von H2O beendet. Nach Extraktion der Reaktionsmischung mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) erhält man 69 als farbloses Öl (6.23 g, 90 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72-7.69 (m, 4 H), 7.42-7.25 (m, 6 H), 4.35 (t, J = 1.8 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 1.8 Hz, 2 H), 1.05 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 133.6, 133.1, 129.8, 127.7, 84.2, 83.4, 52.6, 51.1, 26.7, 19.1; IR (kap.) 3355, 3071, 2958, 2931, 2894, 2858, 1589, 1472, 1428, 1373, 1112, 1135, 1075, 1011, 823, 740, 702; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 267 (30), 249 (26), 199 (100), 139 (56), 115 (11), 77 (16), 45 (12); HR-MS (CI) (C20H24O2Si + H) ber. 325.2015, gef. 325.2012. (4-Brombut-2-inyloxy)-tert-butyldiphenylsilan (70) TBDPSO Br Zu einer Lösung von Methansulfonsäureanhydrid (5.75 g, 33.0 mmol) in THF (30 mL) wird bei RT eine Lösung von 69 (9.72 g, 30.0 mmol) in THF (30 mL) zugegeben. Anschließend erfolgt die Zugabe von 2,6-Lutidin (6.9 ml, 60.0 mmol) und LiBr (7.80 g, 90.0 mmol). Nach 16 h wird die Reaktion mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 70 als farbloses Öl (9.96 g, 86 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72-7.69 (m, 4 H), 7.44-7.36 (m, 6 H), 4.36 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 1.07 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 135.8, 132.9, 129.8, 127.7, Experimenteller Teil 87 85.3, 80.1, 52.7, 26.7, 19.1, 14.5; IR (kap.) 3071, 3049, 2958, 2931, 2858, 1589, 1567, 1472, 1428, 1112, 977, 729, 702; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 331 (83), 329 (81), 263 (69), 261 (67), 249 (100), 220 (41), 203 (51), 201 (53); HR-MS (CI) (C20H23BrOSi) ber. 387.0780, gef. 387.0779; C20H23BrOSi (387.39) ber. C 62.01, H 5.98, gef. C 61.86, H 5.87. 7-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-hepta-2,5-diin-1-ol (71) TBDPSO OH Zu einer Suspension von Cs2CO3 (17.90 g, 55.0 mmol), NaI (8.19 g, 55.0 mmol) und CuI (5.23 g, 27.5 mmol) in DMF (100 mL) werden sukzessive Propargylalkohol (3.20 mL, 55.0 mmol) und 70 (10.64 g, 27.5 mmol) zugegeben. Nach 18 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet und die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20:1 → 4:1) liefert 71 als gelbliches Öl (5.16 g, 50 %). Aufgrund der Polymerisationsneigung dieser Verbindung konnte kein HR-MS erhalten werden. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71-7.69 (m, 4 H), 7.44-7.36 (m, 6 H), 4.30 (t, J = 2.2 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 2.2 Hz, 2 H), 3.17 (q, J = 2.2 Hz, 2 H), 1.05 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 135.6, 133.1, 129.7, 127.7, 79.8, 79.0, 78.8, 78.7, 52.7, 51.2, 26.7, 19.1, 9.9; IR (kap.) 3365, 3071, 2958, 2931, 2858, 2289, 1589, 1472, 1428, 1374, 1113, 1071, 1009, 823, 740, 703, 504; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 361 ([M+], <1), 287 (27), 276 (21), 275 (86), 257 (34), 227 (19), 200 (18), 199 (100), 197 (47), 167 (79), 165 (35), 139 (67); C23H26O2Si (362.54) ber. C 76.20, H 7.23, gef. C 76.36, H 7.36. 7-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-hepta-2,5-dien-1-ol (72) OHTBDPSO Experimenteller Teil 88 Ni(OAc)2·4 H2O (1.22 g, 4.90 mmol) wird in Ethanol (30 mL) gelöst. Nach vierfachen Evakuieren und Belüften mit H2 wird bei RT eine Lösung von NaBH4 (185.5 mg, 4.90 mmol) in Ethanol (10 mL) zugetropft. Nach 30 min wird zu der schwarzen Suspension eine Lösung von 71 (1.78 g, 4.90 mmol) und Ethylendiamin (1.3 mL, 19.6 mmol) in Ethanol (10 mL) zugegeben. Die Reaktion wird 24 h bei RT gerührt. Anschließend werden die orangefarbene Lösung über Kieselgel filtriert und alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 72 als gelbliches Öl (1.36 g, 75 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.69-7.66 (m, 4 H), 7.42-7.34 (m, 6 H), 5.67-5.51 (m, 2 H), 5.54-5.28 (m, 2 H) 4.25 (dd, J = 6.3, 0.7 Hz, 2 H), 4.07 (dd, J = 6.1, 0.7 Hz, 2 H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.03 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 135.6, 133.7, 130.4, 129.9, 129.6, 128.9, 128.3, 127.7, 60.1, 58.4, 26.8, 26.0, 19.1; IR (kap.) 3346, 2971, 2918, 2931, 2857, 1650, 1589, 1472, 1428, 1112, 1082, 824, 741, 702, 614, 505; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 200 (18), 199 (100), 181 (10), 139 (20), 93 (84), 95 (19), 91 (20), 77 (26), 67 (26); HR-MS (CI) (C23H30O2Si + H) ber. 367.2093, gef. 367.2092; C23H30O2Si (366.57) ber. C 75.36, H 8.25, gef. C 75.44, H 8.31. ((2Z,5Z)-7-Chlorhepta-2,5-dienyloxy)-tert-butyldiphenylsilan (76) TBDPSO Cl Zu einer Lösung von 72 (82.6 mg, 0.23 mmol) in THF (2 mL) wird bei -78 ˚C langsam n-Butyllithium (155.0 µL, 0.25 mmol, 1.6 M in Hexan) zugetropft. Nach 30 min wird Methansulfonsäurechlorid (19.2 µL, 0.25 mmol) zugegeben, und die Reaktion 9 h gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Nach Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1) gereinigt. Man erhält 76 als gelbliches Öl (67.6 mg, 78 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69-7.65 (m, 4 H), 7.42-7.36 (m, 6 H), 5.67-5.33 (m, 4 H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.95 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.04 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 135.6, 133.7, 132.8, 130.4, 129.6, 127.7, 127.5, 125.6, 60.1, 39.1, 26.8, 25.7, 19.1; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 219 (18), Experimenteller Teil 89 217 (50), 199 (19), 157 (13), 94 (16), 93 (100), 91 (28), 77 (28); HR-MS (ESI) (C23H29ClOSi + Na) ber. 407.1574, gef. 407.1579. ((2Z,5Z)-7-Bromhepta-2,5-dienyloxy)-tert-butyldiphenylsilan (77) TBDPSO Br Zu einer Lösung von 76 (43.1 mg, 0.11 mmol) in Aceton (3 ml) wird LiBr (97.2 mg, 1.1 mmol) zugegeben. Nach 5 h Erhitzen unter Rückfluß wird die Reaktionsmischung bei RT mit Wasser versetzt und mit Diethylether extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1) liefert 77 als gelbliches Öl (44.0 mg, 92 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.69-7.66 (m, 4 H), 7.42-7.35 (m, 6 H), 5.70-5.31 (m, 4 H), 4.25 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.95 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.03 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 134.8, 132.7, 132.2, 129.4, 128.6, 126.7, 126.6, 124.6, 59.1, 25.8, 25.6, 24.5, 18.1; IR (kap.) 3025, 2962, 2934, 2874, 1743, 1658, 1459, 1373, 1231, 1026, 865, 725, 607; MS (EI) (C23H29BrOSi) m/z (rel. Intensität) 263 (32), 261 (32), 199 (28), 197 (11), 181 (14), 135 (13), 94 (14), 93 (100), 91 (20), 77 (22). (E)-Hex-2-enylacetat (78) OAc Zu einer Lösung von (E)-Hex-2-en-1-ol (2.13 g, 2.3 mmol) in Methylenchlorid werden sukzessive Pyridin (1.8 mL, 2.3 mmol) und Essigsäureanhydrid (2.2 mL, 2.34 mmol) zugegeben. Nach 6 h wird die Reaktion durch Zugabe von 2 N HCl beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 78 als farbloses Öl (2.38 g, 79 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.64-5.48 (m, 2 H), 4.60 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.09-2.02 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.38 (qt, J = 7.4, 7.4 Hz, 2 H), 0.89 (t, Experimenteller Teil 90 J = 7.4 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.3, 129.2, 128.8, 65.5, 35.9, 23.3, 20.8, 14.2; IR (kap.) 3025, 2962, 2934, 2874, 1743, 1658, 1459, 1373, 1231, 1026, 865, 725, 607; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 142 ([M+], <1), 100 (20), 82 (34), 71 (10), 67 (46), 57 (16), 55 (17), 43 (100), 41 (21), 39 (12); HR-MS (CI) (C8H14O2 + H) ber. 143.1072, gef. 143.1073. 8-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-octa-3,6-diin-1-ol (87) TBDPSO OH Zu einer Suspension von Cäsiumcarbonat (859 mg, 2.64 mmol), NaI (394 mg, 2.64 mmol) und CuI (251 mg, 1.32 mmol) in DMF (50 mL) werden bei 0 °C sukzessive But-3-in-1-ol (0.199 g, 2.64 mmol) und 70 (1.02 g, 2.64 mmol) zugegeben. Nach 23 h wird die Reaktionsmischung mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Man erhält 87 als gelbliches Öl (735 mg, 83 %). Aufgrund der Polymerisationsneigung dieser Verbindung konnte kein HR-MS erhalten werden. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77-7.74 (m, 4 H), 7.50-7.40 (m, 6 H), 4.35 (t, J = 2.1 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.18 (tt, J = 2.2, 2.0 Hz, 2 H), 2.45 (tt, J = 4.0, 2.3 Hz, 2 H), 1.10 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 135.7, 133.2, 129.9, 127.8, 79.8, 78.6, 77.5, 75.5, 61.1, 52.8, 26.6, 23.0, 19.1, 9.8; IR (kap.) 3397, 3071, 2958, 2931, 2858, 2218, 1589, 1472, 1428, 1113, 1069, 998, 823, 740, 703, 613, 505; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 319 (28), 289 (19), 271 (30), 259 (19), 257 (17), 211 (53), 199 (100), 181 (25), 139 (36), 77 (20); C24H28O2Si (376.56) ber. C 76.55, H 7.49, gef. C 76.43, H 7.40. 8-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)- (3Z,6Z)-octa-3,6-dien-1-ol (88) TBDPSO OH Experimenteller Teil 91 Ni(OAc)2·4 H2O (2.28 g, 9.2 mmol) wird in Ethanol (40 mL) gelöst. Nach vierfachen Evakuieren und Belüften mit H2 wird bei RT eine Lösung von NaBH4 (346.5 mg, 9.2 mmol) in Ethanol (15 mL) zugetropft. Nach 2 h wird zu der schwarzen Suspension eine Lösung von 87 (3.45 g, 9.2 mmol) und Ethylendiamin (2.46 mL, 36.6 mmol) in Ethanol (10 mL) zugegeben. Nach 22 h wird die orangefarbene Lösung über eine Schicht von Kieselgel und Celite filtriert und alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Säulen- chromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 88 als gelbliches Öl (2.80 g, 80 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71-7.66 (m, 4 H), 7.43- 7.35 (m, 6 H), 5.63-5.59 (m, 1 H), 5.44-5.30 (m, 3 H), 4.27 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.21 (td, J = 5.4, 0.5 Hz, 2 H), 1.04 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 135.6, 134.8, 133.8, 130.6, 129.6, 128.7, 127.7, 125.8, 62.1, 60.2, 30.7, 26.9, 26.0, 19.2; IR (kap.) 3346, 3071, 3016, 2931, 2857, 1655, 1472, 1428, 1390, 1361, 1111, 1054, 823, 740, 701, 613, 504; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 200 (17), 199 (100), 181 (11), 139 (16), 107 (63), 91 (15), 79 (47), 77 (13), 67 (16), 28 (9); HR-MS (CI) (C24H32O2Si + H) ber. 381.2250, gef. 381.2250; C24H32O2Si (380.60) ber. C 75.74, H 8.47, gef. C 75.58, H 8.49. 8-(tert-Butyl-diphenylsilanyloxy)-octa-3,6-dienal (89) TBDPSO O H Zu Dess-Martin-Periodinan (309.4 mg, 0.73 mmol) wird eine Lösung von 88 (252.4 mg, 0.66 mmol) in Methylenchlorid (3 mL) gegeben. Nach 4 h wird die Reaktionslösung über Kieselgel filtriert. Waschen mit wenig Methylenchlorid und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 89 als farbloses Öl (222.3 mg, 89 %) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.39 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.56-7.49 (m, 4 H), 7.29-7.19 (m, 6 H), 5.54-5.16 (m, 4 H), 4.10 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 2 H), 2.88 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 2 H), 2.47-2.43 (m, 2 H), 0.89 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 199.0, 135.5, 133.6, 132.5, 130.0, 129.6, 127.8, 127.6, 118.8, 60.1, 42.4, 26.7, 26.1, 19.1; IR (kap.) 3071, 3022, 2931, 2857, 2720, 1727, 1657, 1589, 1472, 1428, 1390, 1361, 1112, 1084, 824, 703, 614, 506; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 378 ([M+], <1), 323 (14), 321 (24), 243 (13), 200 (20), 199 (100), 183 (13), 181 (12), 139 (21), 105 (15), Experimenteller Teil 92 77 (12); HR-MS (CI) (C24H30O2Si + H) ber. 379.2093, gef. 379.2090; C24H30O2Si (378.58) ber. C 76.14, H 7.99, gef. C 76.14, H 8.11. tert-Butyl-(3-iodprop-2-inyloxy)-diphenylsilan (94) TBDPSO I Zu einer Lösung von 68 (5.00 g, 16.2 mmol) in THF (35 mL) wird bei -78 °C langsam n-Butyllithium (11.1 mL, 17.8 mmol, 1.6 M in Hexan) zugegeben. Nach 30 min bei -78 °C und 1 h bei RT wird die Reaktionslösung bei -78 °C mit Iod (4.90 g, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktion wird 8 h bei RT gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1) liefert 94 als gelbliches Öl (5.93 g, 87 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70-7.67 (m, 4 H), 7.43-7.35 (m, 6 H), 4.44 (s, 2 H), 1.02 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 135.6, 132.9, 129.9, 127.7, 92.6, 54.1, 26.7, 19.2, 1.6; IR (kap.) 3071, 2958, 2930, 2857, 2192, 1428, 1369, 1112, 1087, 998, 823, 739, 701, 505; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 365 (5), 364 (19), 363 (91), 334 (20), 333 (100), 181 (8), 115 (4), 105 (5); HR-MS (CI) (C19H21IOSi + H) ber. 421.0485, gef. 421.0486; C19H21IOSi (420.36) ber. C 54.29, H 5.04, gef. C 54.36, H 4.94. tert-Butyl-(3-iodallyloxy)-diphenylsilan (92) ITBDPSO Zu Kaliumdiazodicarboxylat (1.44 g, 7.4 mmol) wird eine Lösung von 94 (2.11 g, 5.0 mmol) in Methanol (10 mL) zugegeben. Anschließend wird eine Lösung von Essigsäure (6 mL) in Methanol (10 mL) langsam über 30 min zugetropft. Nach Ende der Gasentwicklung wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser beendet und die Reaktionsmischung mit Hexan extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 92 als violettes Öl (989.2 mg, 47 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.68-7.65 (m, 4 H), 7.43-7.36 (m, 6 H), 6.49 (td, J = 7.8, 5.3 Experimenteller Teil 93 Hz, 1 H), 6.20 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 2 H), 1.05 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 140.9, 135.5, 133.4, 129.8, 127.8, 80.3, 67.5, 26.8, 19.2; IR (kap.) 3070, 2930, 2857, 1610, 1389, 1472, 1427, 1282, 1112, 824, 701, 614, 505; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 367 (15), 366 (21), 365 (100), 309 (41), 287 (9), 237 (8), 209 (9), 181 (19), 117 (48), 105 (13); HR-MS (CI) (C19H23IOSi + Na) ber. 445.0461, gef. 445.0465; C19H23IOSi (422.38) ber. C 54.03, H 5.49, gef. C 54.02, H 5.38. 1-Iodhept-2-en-5-in (97) I Zu einer Supension von CuCl (118.0 mg, 1.2 mmol) in THF (20 mL) wird (Z)-1,4-Dichlorbut- 2-en (5.00 g, 40 mmol) zugegeben. Anschließend wird über 2 h langsam 1-Propinyl- magnesiumbromid (48.0 mL, 24 mmol, 0.5 M in THF) zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Lösung 2 h auf 40 °C erwärmt und danach auf RT abgekühlt. Die Reaktion wird durch Zugabe von H2O und 2 N HCl beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert ein braunes Öl, das ohne Reinigung umgesetzt wird. Zu einer Suspension von NaI (24.00 g, 160 mmol) in Aceton (50 mL) wird eine Lösung des Substrates in Aceton (40 mL) zugeben. Nach 3 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung beendet. Nach Extraktion mit Diethylether und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Destillation unter verringertem Druck (1 mbar, 76-78 °C) liefert 97 als braune Flüssigkeit (1.19 g, 13 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.97 (td, J = 15.0, 8.0 Hz, 1 H), 5.66 (td, J = 14.9, 5.4 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 2.89- 2.78 (m, 2 H), 1.79 (t, J = 2.5 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 129.3, 129.0, 78.3, 75.2, 21.6, 5.3, 3.5; IR (kap.) 3030, 2916, 2221, 1657, 1419, 1152, 961; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 93 (50), 92 (12), 91 (100), 78 (19), 77 (80), 65 (16), 53 (14), 41 (11), 39 (19), 27 (9); HR-MS (CI) (C7H9I + H) ber. 143.1072, gef. 143.1073; C7H9I (220.05) ber. C 38.21, H 4.12, gef. C 37.93, H 3.97. Experimenteller Teil 94 2-(6-Methyl-2-oxo-2H-pyran-4-yloxy)-buttersäuremethylester (101) O O O OMe O Zu einer Suspension von 24 (3.5 g, 27.7 mmol) in Acetonitril (10 mL) werden sukzessive DBU (4.6 mL, 30.5 mmol) und 2-Brombuttersäuremethylester (3.7 mL, 31.9 mmol) zugegeben. Nach 4 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung beendet und die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 2:1) liefert 101 als farbloses Öl (4.5 g, 73 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.82 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.97-1.87 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.6, 169.5, 164.5, 162.5, 100.3, 88.4, 77.3, 52.5, 22.4, 19.7, 9.2; IR (kap.) 3092, 3076, 2957, 1737, 1651, 1567, 1450, 1414, 1246, 1212, 1145, 1011, 863, 816; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 226 ([M+], 38), 198 (8), 167 (12), 126 (27), 109 (18), 101 (21), 98 (100), 69 (26), 59 (38), 43 (66); HR-MS (EI) (C11H14O5) ber. 226.0841, gef. 226.0840; C11H14O5 (226.23) ber. C 58.40, H 6.24, gef. C 58.29, H 6.31. 4-(1-Hydroxymethylpropoxy)-6-methyl-pyran-2-on (102) O O O OH Zu einer Lösung von 101 (2.14 g, 9.45 mmol) in THF (10 mL) wird bei 0 ˚C LiBH4 (247.2 mg, 11.35 mmol) gegeben. Nach 2 h wird die Reaktionslösung auf RT erwärmt. Nach weiteren 2 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung Experimenteller Teil 95 beendet und die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) liefert 102 als farbloses Öl (1.57 g, 84 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.78 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.29-4.22 (m, 1 H), 3.74-3.69 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.73- 1.62 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.4, 165.5, 162.2, 101.0, 88.4, 81.0, 63.1, 23.1, 19.7, 9.3; IR (kap.) 3414, 2971, 1696, 1647, 1561, 1451, 1416, 1251, 1150, 1002, 820; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 198 (25), 127 (82), 126 (28), 111 (21), 98 (100), 85 (28), 69 (17), 55 (19), 43 (66); HR-MS (EI) (C10H14O4) ber. 198.0892, gef. 198.0892; C10H14O4 (198.22) ber. C 60.59, H 7.12, gef. C 60.65, H 7.18. 2-(6-Methyl-2-oxo-2H-pyran-4-yloxy)-butanal (100) O O O O H Zu einer Suspension von Dess-Martin-Periodinan (958.0 mg, 2.3 mmol) in Methylenchlorid (6 mL) wird eine Lösung von 102 (406.8 mg, 2.1 mmol) in Methylenchlorid (4 mL) zugegeben. Nach 12 h wird die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung beendet. Nach Extraktion mit Diethylether, Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) erhält man 100 als viskoses Öl (270.5 mg, 67 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.57 (s, 1 H), 5.89 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01-1.82 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 198.3, 169.2, 163.9, 162.9, 99.9, 88.6, 82.7, 22.7, 19.6, 8.6; IR (KBr) 3425, 3090, 2970, 2923, 2745, 1738, 1716, 1702, 1644, 1569, 1454, 1247, 1151, 872, 838, 571; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 196 ([M+], 28), 168 (13), 127 (27), 111 (17), 109 (37), 98 (29), 70 (21), 69 (22), 43 (100); HR-MS (EI) (C10H12O4) ber. 196.0736, gef. 196.0735. Experimenteller Teil 96 1-Bromundec-2-en (103) Br Zu einer Lösung von LiBr (1.53 g, 17.6 mmol) in THF (10 mL) wird Undec-2-enol (1.00 g, 5.87 mmol) zugegeben. Anschließend erfolgt die Zugabe von 2,6-Lutidin (0.8 mL, 6.5 mmol) und Methansulfonsäureanhydrid (1.13 g, 6.5 mmol). Nach 21 h wird die Reaktion durch Zugabe von H2O beendet und die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1) säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 103 als farbloses Öl (0.67 g, 49 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.69- 5.61 (m, 2 H), 3.93 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.03 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.38-1.25 (m, 12 H), 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 136.8, 126.2, 33.7, 32.1, 31.9, 29.8, 29.2, 29.1, 28.8, 22.6, 14.1; IR (kap.) 3031, 2926, 2854, 1660, 1465, 1437, 1203, 965, 722, 598; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 234 ([M+], 8), 111 (25), 97 (100), 83 (90), 69 (67), 57 (34), 55 (84), 54 (25), 43 (42), 41 (45); HR-MS (EI) (C11H21Br) ber. 232.0827, gef. 232.0825; C11H21Br (233.19) ber. C 56.66, H 9.08, gef. C 56.78, H 8.95. Non-2-in-1-ol (148) OH Zu einer Lösung von Non-2-insäuremethylester (6.0 mL, 33 mmol) in THF (20 mL) wird bei -78 ˚C Di-iso-butylaluminiumhydrid (70.0 mL, 68 mmol, 1.0 M in Toluol) langsam zugetropft. Anschließend wird die Reaktionslösung auf RT erwärmt. Nach 15 h Rühren wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Seignettesalz-Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan/Diethylether 10:1) liefert 148 als leicht flüchtige, farblose Flüssigkeit (1.93 g, 42 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.23 (t, J = 2.2 Hz, 2 H), 2.19 (tt, J = 7.0, 2.1 Hz, 2 H), 1.51-1.19 (m, 8 H), 0.87 (t, J = 6.3 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 86.7, 78.3, 51.4, 31.3, 28.6, 28.5, 22.5, 18.7, 14.0; IR (kap.) 3029, 2955, 2932, 2859, 2306, Experimenteller Teil 97 2236, 1365, 1177, 974, 939, 805, 717, 528; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 148 (2), 107 (25), 93 (65), 79 (100), 67 (52), 55 (95), 52 (77), 43 (78), 41 (97), 29 (49); HR-MS (CI) (C9H16O + H) ber. 219.1055, gef. 219.1054. 1-Bromnon-2-in (143) Br Zu einer Lösung von 148 (595.0 mg, 4.2 mmol) in THF (10 mL) werden bei RT sukzessive Lithiumbromid (1.11 g, 12.7 mmol), Methansulfonsäureanhydrid (813.6 mg, 4.7 mmol) und 2,6-Lutidin (540 µL) zugegeben. Nach 12 h wird die Reaktion mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Nach Extraktion mit Diethylether und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan/Diethylether 9:1) liefert 143 als farblose Flüssigkeit (538.8 mg, 63 %). Es konnte kein Molekülion unter CI- bzw. EI-Bedingungen nachgewiesen werden. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.90 (t, J = 2.4 Hz, 2 H), 2.20 (tt, J = 7.0, 2.3 Hz, 2 H), 1.52-1.21 (m, 8 H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 88.3, 75.2, 31.3, 28.5, 28.3, 22.5, 18.9, 15.8, 14.0; IR (kap.) 2956, 2931, 2858, 2363, 2311, 2234, 1466, 1430, 1260, 1209, 1152, 610; MS (EI) (C9H15Br) m/z (rel. Intensität) 175 (2), 173 (2), 95 (12), 81 (100), 79 (24), 77 (11), 69 (19), 67 (60), 53 (15), 41 (60). Methansulfonsäure-non-2-inylester (144) OMs Zu einer Lösung von 143 (245.5 mg, 1.75 mmol) in THF (5 mL) werden bei -78 ˚C sukzessive Triethylamin (256 µL, 1.84 mmol) und Methansulfonsäurechlorid (149 µL, 1.93 mmol) zugegeben. Anschließend wird die Reaktionslösung auf RT erwärmt. Nach 3 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Experimenteller Teil 98 Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 144 als farblose Flüssigkeit (366.9 mg, 96 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J = 2.2 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 2.23 (tt, J = 6.9, 2.2 Hz, 2 H), 1.54-1.45 (m, 2 H), 1.38-1.24 (m, 6 H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 91.1, 72.2, 58.6, 39.0, 31.2, 28.5, 28.1, 22.5, 18.7, 14.0; IR (kap.) 3029, 2955, 2932, 2859, 2306, 2236, 1365, 1177, 974, 939, 805, 717, 528; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 148 (2), 107 (25), 93 (65), 79 (100), 67 (52), 55 (95), 52 (77), 43 (78), 41 (97), 29 (49); HR-MS (CI) (C10H18O3S + H) ber. 219.1055, gef. 219.1054; C10H18O3S (218.31) ber. C 55.02, H 8.31, gef. C 55.04, H 8.35. Methansulfonsäureprop-2-inyl-ester (149) H OMs Zu einer Lösung von Propargylalkohol (5 mL, 85.9 mmol) in Methylenchlorid (30 mL) wird bei RT Triethylamin (13.8 mL, 98.8 mmol) zugegeben. Anschließend wird bei 0 °C langsam Methansulfonylchlorid (7.3 mL, 94.5 mmol) zugetropft. Nach 15 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel liefert 149 als orangefarbenes Öl (3.7 g, 33 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.77 (t, J = 1.3 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.69 (t, J = 2.3 Hz, 1 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 77.8, 75.6, 57.1, 38.7; IR (kap.) 3286, 3033, 2942, 2131, 1355, 1176, 968, 930, 807, 714, 667, 528; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 133 ([M+], <1), 119 (<1), 80 (29), 79 (17), 65 (29), 64 (10), 63 (30), 55 (31), 39 (199), 38 (18); HR-MS (CI) (C4H6O3S + H) ber. 135.0116, gef. 135.0114. Experimenteller Teil 99 4-(1-Ethyl-2-hydroxypent-4-inyloxy)-6-methylpyran-2-on (150) O O O OH H Palladium(II)-acetat (14.0 mg, 0.06 mmol) und Triphenylphosphin (16.4 mg, 0.06 mmol) werden bei -78 ˚C in THF (4 mL) gelöst. Anschließend werden Lösungen von 149 (201.0 g, 1.5 mmol) in THF (2 mL) und 100 (245.0 mg, 1.2 mmol) in THF (3 mL) zugegeben. Danach wird Et2Zn (4.5 mL, 4.5 mmol, 1.0 M in Hexan) langsam zugetropft. Nach 1 h bei -78 ˚C und 1 h bei -30 ˚C wird die Reaktionslösung auf RT erwärmt und 2 h gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von gesättiger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl versetzt und mit Diethylether extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1:1) liefert 150 als gelbe Flüssigkeit (222.3 mg, 75 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.80- 5.76 (m, 1 H), 5.58-5.46 (m, 1 H), 4.36-4.30 (m, 1 H), 3.98-3.88 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.08, 2.05 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 1.87-1.66 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.0, 165.1 (2 C), 162.5, 162.4, 100.7, 100.7, 88.7, 88.6, 80.9, 80.7, 79.4, 71.8, 71.4, 69.7, 69.6, 23.6, 23.1, 22.5, 22.1, 19.8, 9.4, 9.2; IR (kap.) 3404, 3295, 3091, 2971, 2936, 2881, 2120, 1727, 1698, 1647, 1561, 1450, 1414, 1246, 1148, 1003, 819, 684, 646; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 236 ([M+], 4), 197 (18), 164 (45), 136 (27), 127 (70), 111 (19), 98 (100), 85 (23), 69 (25), 43 (91); HR-MS (CI) (C13H16O4 + H) ber. 236.1049 gef. 236.1046; C13H16O4 (236.26) ber. C 66.09, H 6.83, gef. C 66.15, H 6.72. Hexa-1,4-diinyl-trimethyl-silan (152) TMS Experimenteller Teil 100 Zu einer Suspension von Magnesiumspänen (438.7 mg, 18.0 mmol) in THF (20 mL) wird vorsichtig Ethylbromid (1.4 mL, 18.0 mmol) zugegeben. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung auf RT gebracht. Anschließend erfolgt die Zugabe von (Trimethylsilyl)- acetylen (2.6 mL, 18.0 mmol), gefolgt von THF (10 mL) und CuCl (50 mg). Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluß wird zu dem Grignard-Reagenz 1-Brombut-2-in (2.0 g, 15.0 mmol) zugegeben. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluß wird die Reaktion bei RT durch Zugabe von Eiswasser und 2 N HCl beendet und die Reaktionslösung mit Diethylether extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan) liefert 152 als dunkelbraune Flüssigkeit (1.36 g, 60 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.13 (q, J = 2.6 Hz, 2 H), 1.76 (t, J = 2.6 Hz, 3 H), 0.15 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 100.6, 84.7, 76.4, 72.5, 10.8, 3.5, -0.1; IR (kap.) 2960, 2242, 2183, 1251, 1011, 844, 761, 645; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 150 ([M+], 8), 136 (15), 135 (100), 107 (21), 97 (5), 83 (5), 73 (12), 67 (4), 53 (4), 43 (5); HR-MS (CI) (C9H14Si) ber. 150.0865, gef. 150.0865. Hexa-1,4-diinyltri-iso-propylsilan (158) TIPS Zu einer Suspension von Magnesiumspänen (400.0 mg, 16.5 mmol) in THF (10 mL) wird vorsichtig Ethylbromid (1.23 mL, 16.5 mmol) zugegeben. Nach 2 h Erhitzen unter Rückfluß wird das Ölbad auf 80 °C temperiert. Anschließend erfolgt die Zugabe von (Tri-iso- propylsilyl)-acetylen (3.52 mL, 15.7 mmol). Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluß werden zu dem Grignard-Reagenz CuCl (50 mg) und 1-Bromo-but-2-in (2.0 g, 15.0 mmol) zugegeben, gefolgt von THF (10 mL). Nach 2 h Erhitzen unter Rückfluß wird die Reaktion bei RT durch Zugabe von 2 N HCl beendet und die Reaktionslösung mit Diethylether extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan) liefert 158 als dunkelbraune Flüssigkeit (3.33 g, 86 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.16 (q, J = 2.6 Hz, 2 H), 1.77 (t, J = 2.6 Hz, 3 H), 1.09-0.99 (m, 3 H), 1.05 (s, 18 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 102.8, 80.6, 76.0, 72.9, 18.6, 11.7, 11.0, 3.5; IR (kap.) 2944, 2866, 2180, Experimenteller Teil 101 1671, 1464, 1009, 883, 678, 664; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 234 ([M+], 13), 192 (18), 191 (100), 163 (21), 149 (21), 135 (23), 121 (28), 97 (13); HR-MS (EI) (C15H26Si) ber. 234.1804, gef. 234.1802. 1,8-Bis-trimethylsilanylocta-1,4,7-triin (151) TMS TMS Zu einer Suspension von Magnesiumspänen (2.51 g, 0.10 mol) in THF (20 mL) wird langsam eine Lösung von Ethylbromid (7.71 mL, 0.10 mol) in THF (20 mL) zugegeben. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung auf 60 °C gebracht. Anschließend wird eine Lösung von (Trimethylsilyl)-acetylen (14.6 mL, 0.10 mol) in THF (20 mL) zugetropft, gefolgt von CuCl (100 mg). Nach 2 h Erhitzen unter Rückfluß wird eine Lösung von 1,4-Dichlorbut-2-in (3.36 mL, 0.03 mol) in THF (10 mL) zugegeben. Nach 18 h Erhitzen unter Rückfluß wird die Reaktion bei RT durch Zugabe von 2 N HCl beendet und die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1) liefert 151 als dunkelbraune Flüssigkeit (7.49 g, 89 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.19 (s, 4 H), 0.14 (s, 18 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 99.8, 74.3, 18.7, 11.0, -0.1; IR (kap.) 2959, 2899, 2183, 1410, 1314, 1250, 1024, 844, 760, 699; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 246 ([M+], 4), 231 (81), 232 (20), 179 (6), 155 (8), 143 (5), 108 (23), 73 (100), 45 (7); HR-MS (EI) (C14H22Si2) ber. 246.1260, gef. 246.1263. (6-Chlorhexa-1,4-diinyl)-trimethylsilan (160) Cl TMS Experimenteller Teil 102 Zu einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid (7.2 mL, 21.5 mmol, 3.0 M in Diethylether) in THF (30 mL) wird bei 0 ˚C langsam eine Lösung von (Trimethylsilyl)-acetylen (3.0 mL, 21.5 mmol) in THF (10 mL) zugetropft. Nach Entfernen des Kältebades wird die Reaktionslösung 2 h gerührt. Das Grignard-Reagenz wird anschließend zu einer Lösung von 1,4-Dichlorbut-2-in (2.0 mL, 20.5 mmol) und CuCl (202.5 mg, 2.0 mmol) in THF (20 mL) bei 40 ˚C langsam zugetropft. Nach 16 h wird die Reaktion durch Zugabe von 2 N HCl beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan) liefert 160 als orangefarbene Flüssigkeit (1.66 g, 68 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.11 (t, J = 2.3 Hz, 2 H), 3.24 (t, J = 2.3 Hz, 2 H), 0.13 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 98.7, 85.7, 80.5, 75.4, 30.6, 11.0, 0.0; IR (kap.) 3435, 2960, 2900, 2244, 2184, 1409, 1251, 1013, 842, 761, 701, 645; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 184 ([M+], <1), 171 (21), 169 (59), 134 (29), 133 (85), 117 (11), 95 (36), 93 (100), 91 (13), 73 (17); HR-MS (CI) (C9H13ClSi + H) ber. 185.0553, gef. 185.0553. 9-Trimethylsilanyl-nona-2,5,8-triin-1-ol (153) TMS OH Zu einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid (7.2 mL, 21.5 mmol, 3.0 M in Diethylether) in THF (20 mL) wird bei 40 ˚C langsam (Trimethylsilyl)-acetylen (3.0 mL, 21.5 mmol) zugetropft. Nach 1 h wird das gebildete Grignard-Reagenz langsam zu einer Lösung von 1,4- Dichlorbut-2-in (2.0 mL, 20.2 mmol) und CuCl (0.5 g) in THF (60 mL) bei 60 ˚C zugegeben und 18 h gerührt. Währenddessen wird in einem zweiten Reaktionskolben eine Lösung von Propargylalkohol (2.5 mL, 43.0 mmol) in THF (20 mL) langsam zu einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid (14.4 mL, 43.0 mmol, 3.0 M in Diethylether) in THF (80 mL) zugetropft und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Diese Grignard-Lösung wird anschließend langsam in den ersten Reaktionskolben überführt. Anschließend wird 2 h unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktion wird nach Abkühlen auf RT durch Zugabe von 2 N HCl beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen über Magnesiumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) Experimenteller Teil 103 liefert 153 als braunes, viskoses Öl (649.3 mg, 16 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.23 (t, J = 2.1 Hz, 2 H), 3.18 (s, 4 H), 0.13 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 99.6, 85.2, 79.9, 78.8, 74.3, 74.2, 51.1, 10.8, 9.9, -0.2; IR (kap.) 3381, 2959, 2899, 2183, 1410, 1317, 1250, 1012, 844, 761, 700, 647; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 204 ([M+], <1), 189 (52), 171 (48), 145 (12), 129 (12), 107 (9), 75 (100), 73 (24), 61 (9), 45 (13); HR-MS (CI) (C12H16OSi + H) ber. 204.0970, gef. 204.0968. 2-Prop-2-inyloxy-tetrahydropyran (162) H OTHP Zu einer Lösung von Propargylalkohol (5.0 mL, 85.9 mmol) in Methylenchlorid (20 mL) werden bei RT sukzessive 3,4-Dihydro-2H-pyran (9.4 mL, 103.1 mmol) und PPTS (2.16 g, 8.6 mmol) zugeben. Nach 16 h Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan/Methylenchlorid 5:1) gereinigt. Es wird 162 als farbloses Öl (8.4 g, 78 %) erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.80 (t, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.31-4.17 (m, 2 H), 3.86-3.78 (m, 1 H), 3.55-3.48 (m, 1 H), 2.39 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 1.86-1.56 (m, 6 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 96.8, 79.8, 74.0, 62.0, 54.0, 30.2, 25.3, 20.0; IR (kap.) 3291, 2944, 2871, 2117, 1442, 1265, 1202, 1121, 1058, 902, 871, 816, 667; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 140 ([M+], <1), 85 (60), 84 (24), 57 (30), 56 (62), 55 (100), 41 (60), 39 (74), 29 (55), 27 (39); HR-MS (CI) (C8H12O2 + H) ber. 141.0916, gef. 141.0917. 9-Trimethylsilanyl-nona-2,5-dien-8-in-1-ol (163) TMS OH Ni(OAc)2·4 H2O (11.8 mg, 0.05 mmol) wird in Ethanol (1 mL) gelöst. Nach viermaligen Evakuieren und Belüften mit H2 wird bei RT eine Lösung von NaBH4 (1.8 mg, 0.05 mmol) in Ethanol (1 mL) zugespritzt. Nach 1 h wird zu der schwarzen Suspension eine Lösung von 153 Experimenteller Teil 104 (58.0 mg, 0.28 mmol) und Ethylendiamin (6.4 µL, 0.10 mmol) in Ethanol (2 mL) zugeben. Die Reaktion wird 14 h bei RT gerührt. Anschließend wird die orangefarbene Lösung durch Kieselgel filtriert und alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Säulen- chromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan/Ethylacetat 5:1) liefert 163 als gelbliches Öl (25.8 mg, 44 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.63-5.38 (m, 4 H), 4.20 (dd, J = 6.6, 0.5 Hz, 2 H), 2.98 (d, J = 5.5 Hz, 2 H) 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.47 (s, 1 H), 0.12 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 130.1, 129.2 (2 C), 124.7, 104.7, 84.5, 58.5, 25.7, 18.3, 0.1; IR (kap.) 3325, 3022, 2959, 2899, 2176, 1650, 1418, 1250, 1029, 843, 760, 699, 642; MS (EI) (C12H20OSi) m/z (rel. Intensität) 207 ([M+], <1), 175 (6), 117 (27), 116 (14), 91 (9), 79 (11), 75 (71), 73 (100), 59 (17), 45 (10). 7-Trimethylsilanyl-hept-6-insäure (165) CO2H TMS Hept-6-insäure (5 mL, 39.8 mmol) wird zu einer Lösung von LDA [hergestellt aus N,N-Di- iso-propylamin (11.7 mL, 83.3 mmol) und n-Butyllithium (52.2 mL, 83.3 mmol, 1.6 M in Hexan) in THF (800 mL)] bei -78 ºC zugegeben. Nach 1.5 h wird DMPU (9.6 mL, 79.3 mmol) zugefügt, gefolgt von (Trimethylsilyl)-chlorid (7.6 mL, 59.7 mmol). Nach Entfernen des Kältebades wird für 14 h gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 6 N HCl beendet. Anschließend wird das Lösungsmittelvolumen im Vakuum auf ungefähr ein Drittel reduziert. Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 6:1 + 3 % Essigsäure) liefert 165 als farbloses Öl (7.80 g, 92 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.55 (s, 1 H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.21 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.75-1.67 (m, 2 H), 1.58-1.51 (m, 2 H), 0.10 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 180.0, 106.6, 84.9, 33.5, 27.8, 23.7, 20.8, 0.1; IR (kap.) 3036, 2902, 2675, 2175, 1713, 1414, 1290, 1250, 1048, 942, 845, 760, 699, 640; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 197 ([M+], >1), 183 (13), 165 (10), 137 (7), 127 (6), 109 (9), 93 (10), 75 (100), 73 (30), 61 (18); HR-MS (CI) (C10H18O2Si + H) ber. 199.1154, gef. 199.1156. Experimenteller Teil 105 7-Trimethylsilanyl-hept-6-insäure-methylester (166) CO2Me TMS Zu einer Lösung von 165 (1.23 g, 0.62 mmol) in Pentan (10 mL) wird langsam (Trimethylsilyl)-diazomethan (3.7 mL, 0.74 mmol, 2.0 M in Hexan) zugetropft. Nach Ende der Gasentwicklung wird die gelbe Reaktionslösung nach 20 min vorsichtig mit Essigsäure versetzt. Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan/Methylenchlorid 10:1) liefert 166 als farbloses Öl (0.93 g, 71 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.61 (s, 3 H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.19 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.73-1.63 (m, 2 H), 1.54-1.45 (m, 2 H), 0.84 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.8, 106.7, 84.7, 51.5, 33.4, 27.9, 24.0, 19.5, 0.0; IR (kap.) 2958, 2175, 1736, 1250, 843, 760; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 212 ([M+], 3), 197 (53), 181 (14), 167 (70), 108 (31), 89 (100), 80 (36), 75 (63), 73 (58), 59 (34); HR-MS (EI) (C11H20O2Si) ber. 212.1233, gef. 212.1230; C11H20O2Si (212.36) ber. C 62.21, H 9.49, gef. C 62.15, H 9.58. 3,5-Dioxo-11-trimethylsilanyl-undec-10-insäure-tert-butylester (167) TMS O O O Ot-Bu Zu einer Lösung von tert-Butylacetoacetat (1.66 mL, 6.3 mmol) in THF (10 mL) wird bei 0 °C LDA (8.4 mL, 12.6 mmol, 1.5 M in Cyclohexan) zugegeben und 15 min gerührt. Danach erfolgt die Zugabe der ersten Hälfte 166 (0.66 mg, 2.89 mmol) in THF (5 mL). Nach 15 min wird LDA (4.2 mL, 6.3 mmol, 1.5 M in Cyclohexan) zugetropft. Abschließend wird nach weiteren 15 min die zweite Hälfte 166 (0.66 mg, 2.89 mmol) in THF (5 mL) addiert. Die Reaktionslösung wird nach 10 h bei 0 °C mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 10:1) liefert 167 als gelbliches Öl (0.76 g, 39 %). Das Produkt liegt in Lösung als Mischung von Keto-Enol-Tautomeren Experimenteller Teil 106 (Verhältnis ca. 20:80) vor. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 15.11 (s, 1 He), 5.56 (s, 1 He), 3.68 (s, 2 Hk), 3.43 (s, 2 Hk), 3.21 (s, 2 He), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2 Hk), 2.27 (t, J = 7.3 Hz, 2 He), 2.23-2.18 (m, 2 H), 1.73-1.64 (m, 2 H), 1.56-1.47 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 0.11 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, Signale des Enol-Tautomers) δ 192.8, 187.7, 166.7, 106.7, 99.7, 84.9, 81.9, 46.4, 37.3, 28.0 (3 C), 27.8 24.7, 19.6, 0.1; IR (kap.) 2958, 2174, 1735, 1608, 1456, 1410, 1369, 1259, 1148, 843, 760, 699, 640; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 337 ([M+], <1), 310 (8), 267 (41), 223 (65), 209 (22), 129 (18), 111 (11), 75 (40), 73 (66), 57 (100); HR- MS (CI) (C18H30O4Si + H) ber. 339.1992, gef. 339.1989. 7-Tri-iso-propylsilanyl-hept-6-insäure (168) CO2H TIPS Hept-6-insäure (5 mL, 39.8 mmol) wird zu einer Lösung von LDA [hergestellt aus N,N- Diisopropylamin (11.7 mL, 83.3 mmol) und n-Butyllithium (52.2 mL, 83.3 mmol, 1.6 M in Hexan) in THF (500 mL)] bei -78 ºC zugegeben. Nach 2 h wird DMPU (9.6 mL, 79.3 mmol) zugefügt, gefolgt von Chlor-tri-iso-propyl-silan (12.8 mL, 59.5 mmol). Anschließend wird die Reaktion 16 h bei RT gerührt. Nach Beenden der Reaktion mit 6 N HCl (80 mL), Reduktion des Volumens an THF im Vakuum auf ein Drittel, Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1 + 2 % Essigsäure) erhält man 168 als farblosen Feststoff (11.01 g, 98 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.78- 1.74 (m, 2 H), 1.61-1.52 (m, 2 H), 1.04 (s, 3 H), 1.03 (s, 18 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 179.5, 108.2, 80.7, 33.4, 28.1, 23.7, 18.6, 17.7, 11.3; IR (kap.) 3478, 2945, 2867, 1719, 1464, 1247, 997, 883, 678; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 240 (20), 239 (100), 197 (4), 131 (12), 103 (20), 89 (4), 75 (26), 61 (17), 45 (6); HR-MS (CI) (C16H30O2Si + H) ber. 283.2093, gef. 283.2091. Experimenteller Teil 107 7-Tri-iso-propylsilanyl-hept-6-inmethylester (169) CO2Me TIPS Zu einer Lösung von 168 (6.93 g, 24.5 mmol) in Methanol (40 mL) wird bei 0 °C Thionylchlorid (2.2 mL, 29.4 mmol) langsam zugegeben. Nach 2 h wird die Reaktionslösung vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingeengt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20:1) liefert 169 als farbloses Öl (5.16 g, 71 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.63 (s, 3 H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.24 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.76-1.71 (m, 2 H), 1.56-1.51 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 18 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 173.8, 102.3, 80.6, 51.4, 33.5, 28.2, 24.0, 19.5, 18.6, 11.2; IR (kap.) 2943, 2892, 2865, 2171, 1743, 1463, 1436, 1209, 1173, 1148, 1069, 996, 883, 677, 661, 621; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 295 ([M+], <1), 254 (21), 253 (100), 223 (42), 211 (65), 117 (13), 91 (16), 89 (17), 75 (29), 59 (24); HR-MS (CI) (C17H32O2Si + H) ber. 297.2250, gef. 297.2247; C17H32O2Si (296.52) ber. C 68.86, H 10.88, gef. C 68.69, H 11.02. 3,5-Dioxo-11-tri-iso-propylsilanyl-undec-10-in-tert-butylester (170) TIPS O O Ot-Bu O Zu einer Lösung von LDA (11.9 mL, 17.8 mmol, 1.5 M in Cyclohexan) und TMEDA (1.34 mL, 8.9 mmol) in THF (10 mL) wird bei 0 °C tert-Butylacetoacetat (1.5 mL, 8.9 mmol) zugegeben und 15 min gerührt. Danach erfolgt die Zugabe der ersten Hälfte 169 (1.2 g, 4.3 mmol) in THF (4 mL). Nach 15 min wird n-Butyllithium (5.6 mL, 8.9 mmol, 1.6 M in Hexan) zugetropft. Abschließend wird nach weiteren 15 min die zweite Hälfte 169 (1.2 g, 4.3 mmol) in THF (4 mL) addiert. Die Reaktion wird nach 3 h bei 0 °C durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Experimenteller Teil 108 säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20:1) liefert 170 als gelbliches Öl (0.80 g, 33 %). Das Produkt liegt in Lösung als Mischung von Keto-Enol-Tautomeren (Verhältnis ca. 21:79) vor. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 15.11 (s, 1 He), 5.56 (s, 1 He), 3.67 (s, 2 Hk), 3.43 (s, 2 Hk), 3.21 (s, 2 He), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2 Hk), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2 He), 2.33-2.21 (m, 2 H), 1.79-1.69 (m, 2 H), 1.59-1.48 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.04 (m, 3 H), 1.02 (s, 18 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, Signale des Enol-Tautomers) δ 192.7, 187.8, 166.8, 108.2, 99.7, 81.7, 80.7, 74.3, 46.5, 37.2, 28.1, 27.9 (3 C), 24.6, 18.6, 11.2; HR-MS (CI) (C24H42O4Si + H) ber. 423.2931, gef. 423.2927. 2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-butan-1-ol (183) OTBS OH Zu einer Lösung von 178 (1.0 mL, 11.2 mmol) in THF (10 mL) wird bei 0 ˚C langsam n-Butyllithium (7.7 mL, 12.3 mmol, 1.6 M in Hexan) zugetropft. Anschließend wird Di- methylchlorsilan (1.3 mL, 12.3 mmol) zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird 1 h bei 0 ˚C und 1 h bei RT gerührt. Danach erfolgt die Zugabe von TMEDA (3.8 mL, 25.1 mmol) und das Abkühlen der Lösung auf -78 ˚C. Es wird langsam tert-Butyllithium (7.9 mL, 13.4 mmol, 1.7 M in Pentan) zugefügt. Nach 1 h bei -78 ˚C, 1 h bei -40 °C und 30 min bei RT wird die Reaktion vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) liefert 183 als farblose Flüssigkeit (109.8 mg, 9 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.67-3.63 (m, 1 H), 3.55 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 1 H), 1.53-1.42 (m, 2 H), 0.89 (s, 9 H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.07 (s, 6 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 74.1, 65.9, 26.7, 25.8, 18.1, 9.7, -4.6; IR (kap.) 3421, 2959, 2930, 2881, 2859, 1471, 1464, 1388, 1361, 1259, 1091, 1052, 837, 776, 667; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 173 (16), 147 (17), 117 (6), 105 (27), 77 (8), 76 (8), 75 (100), 73 (48), 59 (8), 45 (9); HR-MS (CI) (C10H24O2Si + H) ber. 205.1624, gef. 205.1626. Experimenteller Teil 109 2-(Di-tert-butylmethylsilanyloxy)-butan-1-ol (184) ODTBMS OH Zu einer Lösung von 178 (1.0 mL, 11.2 mmol) in THF (10 mL) wird bei 0 ˚C langsam n-Butyllithium (7.7 mL, 12.3 mmol, 1.6 M in Hexan) zugegeben. Anschließend wird Di-tert- butylchlorsilan (2.5 mL, 12.3 mmol) zugesetzt. Es wird 1 h bei 0 ˚C und 1 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von TMEDA (3.8 mL, 25.1 mmol) und Abkühlen der Lösung auf -78 ˚C wird langsam Methyllithium (8.4 mL, 13.4 mmol, 1.6 M in Diethylether) zugetropft. Anschließend wird 1 h bei -78 ˚C, 1 h bei -40 °C und 30 min bei RT gerührt. Die Reaktion wird vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) liefert 184 als farblose Flüssigkeit (2.5 g, 97 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.75- 3.73 (m, 1 H), 3.62 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1 H), 1.66-1.54 (m, 2 H), 0.97 (s, 18 H), 0.85 (t, J = 3.5 Hz, 3 H), 0.08 (s, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 74.6, 64.9, 27.8, 26.9, 20.8, 9.5, -8.6; IR (kap.) 3374, 3000, 2965, 2932, 2886, 2858, 1471, 1387, 1364, 1255, 1121, 1092, 1047, 1010, 824, 781, 740, 617; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 245 ([M+], <1), 215 (10), 189 (31), 133 (14), 117 (13), 91 (4), 77 (8), 76 (7), 75 (100), 73 (22); HR-MS (CI) (C13H30O2Si + H) ber. 247.2093, gef. 247.2094. 2-(Di-tert-butylmethylsilanyloxy)-butanal (185) ODTBMS O H Zu einer Suspension von Molekularsieb 4 Å (2.50 g) in Methylenchlorid (10 mL) werden bei RT N-Methylmorpholin-N-Oxid (1.37 g, 11.7 mmol) und eine Lösung von 184 (1.38 g, 5.6 mmol) in Methylenchlorid (10 mL) zugegeben. Anschließend wird Tetrapropylammoniumperruthenat (98.1 mg, 0.3 mmol) zugefügt. Nach 40 min wird durch Celite/Kieselgel filtriert und mit etwas Methylenchlorid gewaschen. Einengen des Experimenteller Teil 110 Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1) liefert 185 als farblose Flüssigkeit (1.13 g, 82 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.00-3.97 (m, 1 H), 1.76-1.64 (m, 2 H), 0.97 (s, 18 H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.40 (s, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 204.9, 79.1, 27.8, 26.4, 20.6, 8.5, -8.7; IR (kap.) 2966, 2934, 2890, 2858, 1738, 1472, 1387, 1364, 1256, 11389, 1102, 1010, 937, 825, 782, 735, 619; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 215 (11), 188 (15), 187 (100), 145 (32), 131 (32), 115 (26), 77 (13), 75 (28), 73 (42), 59 (13); HR-MS (CI) (C13H28O2Si + H) ber. 245.1938, gef. 245.1939. 5-(Di-tert-butylmethylsilanyloxy)-hept-1-in-4-ol (186) ODTBMS OH H Palladium(II)-acetat (141.7 mg, 0.63 mmol) und Triphenylphosphin (165.8 mg, 0.63 mmol) werden bei -78 ˚C in THF (40 mL) gelöst. Anschließend werden Lösungen von 149 (4.23 g, 31.5 mmol) in THF (10 mL) und 185 (3.09 g, 12.62 mmol) in THF (10 mL) zugegeben. Danach wird eine Lösung von Et2Zn (45.4 mL, 45.4 mmol, 1.0 M in Hexan) langsam zugetropft. Nach 1 h bei -78 ˚C, 1 h bei -40 ˚C, 30 min bei -20 °C wird die Reaktionslösung auf RT erwärmt und 30 min gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von Wasser beendet. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl versetzt und mit Diethylether extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20:1) liefert 186 als gelbe Flüssigkeit (2.65 g, 74 %). Das Diastereomerenverhältnis beträgt 54:46. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.89-3.83 (m, 1 H), 3.83-3.69 (m, 1 H), 2.46-2.39 (m, 2 H), 2.00, 1.99 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 1.72-1.51 (m, 2 H), 0.97 (s, 18 H), 0.93-0.85 (m, 3 H), 0.13, 0.10 (s, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 81.2, 75.7, 75.1, 72.0, 70.4, 70.2, 28.0 (3 C), 27.9, 26.4, 24.9, 24.3, 22.0, 21.1, 21.0, 20.6, 9.5, 9.3, -7.8, -8.0; IR (kap.) 3551, 3479, 3314, 2965, 2933, 2889, 2859, 1471, 1387, 1364, 1256, 1116, 1078, 1010, 825, 781, 637, 619; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 245 (3), 227 (21), 215 (14), 187 (28), 117 (10), 93 (5), 77 (11), 75 (100), 73 (34), 41 (7); HR-MS (CI) (C16H32O2Si + H) ber. 285.2250 gef. 285.2246. Experimenteller Teil 111 Di-tert-butyl-(1-ethyl-2-methoxymethoxy-pent-4-inyloxy)-methylsilan (187) ODTBMS OMOM H Zu einer Lösung von 186 (484.7 mg, 1.7 mmol) in Methylenchlorid (5 mL) werden bei RT sukzessive Ethyl-di-iso-propyl-amin (890 µL, 5.1 mmol) und Chlormethoxymethan (390 µL, 5.1 mmol) zugegeben. Nach 16 h wird die Reaktion mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung beendet. Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 20:1) liefert 187 als orangefarbene Flüssigkeit (505.0 mg, 90 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.79-4.67 (m, 2 H), 3.94-3.75 (m, 2 H), 3.39, 3.37 (s, 3 H), 2.62-2.27 (m, 2 H), 1.95, 1.92 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 1.68-1.52, 1.42-1.31 (m, 2 H), 0.97 (s, 18 H), 0.97-0.94 (m, 3 H), 0.09, 0.06 (s, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 96.9, 95.9, 82.2, 79.2, 77.2, 75.2, 74.9, 69.6, 69.0, 55.8, 55.5, 28.0, 27.9 (2 C), 26.2, 24.5, 20.8, 20.3, 19.5, 10.6, 9.3, -8.0 (2 C); IR (kap.) 3314, 2964, 2933, 2889, 2858, 2184, 2122, 1471, 1386, 1255, 1152, 1106, 1041, 919, 825, 781, 619; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 239 (17), 215 (15), 187 (100), 145 (6), 131 (11), 115 (5), 89 (29), 75 (20), 73 (37), 45 (47); HR-MS (CI) (C18H36O3Si + H) ber. 329.2512, gef. 329.2516; C18H36O3Si (328.56) ber. C 65.80, H 11.04, gef. C 65.86, H 10.87. 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(di-tert-butylmethylsilanyloxy)-hept-1-in (188) ODTBMS OTBS H Zu einer Lösung von 187 (1.68 g, 5.9 mmol) in DMF (10 mL) werden bei 0 °C 2,6-Lutidin (0.8 mL, 7.1 mmol) und TBSOTf (2.0 mL, 8.9 mmol) gegeben. Nach 14 h Rühren bei RT wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1) liefert 188 als orangefarbene Flüssigkeit (2.36 g, 92 %). 1H-NMR Experimenteller Teil 112 (CDCl3, 400 MHz) δ 3.90-3.87, 3.68-3.65 (m, 1 H), 3.84-3.81 (m, 1 H), 2.60, 2.56 (t, J = 2.8 Hz, 2 H), 2.45-2.41 (m, 1 H), 2.21-2.14 (m,1 H), 1.92, 1.89 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 0.98- 0.85 (m, 30 H), 0.1-0.0 (m, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 83.7, 82.7, 77.3, 76.9, 74.4, 73.5, 69.8, 69.0, 28.1, 28.0, 27.9, 26.3, 26.0, 25.8, 25.7, 24.1, 21.3, 21.1, 20.8, 20.7, 18.2, 18.1, 11.3, 9.4, -4.3 (2 C), -4.2 (2 C), -7.9 (2 C); IR (kap.) 3315, 2956, 2931, 2887, 2858, 2123, 1472, 1387, 1362, 1255, 1110, 1055, 837, 825, 779, 635, 623; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 359 (<1), 341 (50), 283 (24), 231 (27), 215 (24), 189 (49), 147 (100), 133 (12), 115 (11), 73 (74); HR-MS (CI) (C22H46O2Si2 + H) ber. 399.3115, gef. 399.3118; C22H46O2Si2 (398.77) ber. C 66.26, H 11.63, gef. C 66.12, H 11.65. 2-Tri-iso-propylsilanyloxybutan-1-ol (189) OTIPS OH Zu einer Lösung von 178 (5.1 mL, 53.4 mmol) in THF (300 mL) wird bei 0 ˚C langsam n-Butyllithium (36.6 mL, 58.7 mmol, 1.6 M in Hexan) zugetropft. Anschließend wird eine Lösung von Di-iso-propylchlorsilan (10 mL, 58.7 mmol) in THF (15 mL) zugegeben. Die Reaktion wird 30 min bei 0 ˚C und 1 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von TMEDA (18.1 mL, 119.8 mmol) und Abkühlen der Lösung auf -78 ˚C wird langsam eine Lösung von iso- Propyllithium (91.3 mL, 63.9 mmol, 0.7 M in Diethylether) zugefügt. Es wird 1 h bei -78 ˚C und 2 h bei RT gerührt. Danach wird die Reaktion vorsichtig durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Nach Extraktion mit Diethylether und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungmittel im Vakuum entfernt. Die säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 189 als farblose Flüssigkeit (11.0 g, 84 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.79-3.77 (m, 1 H), 3.61 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1 H), 3.48 (dd, 11.0, 4.5 Hz, 1 H), 1.62-1.55 (m, 2 H), 1.06 (s, 18 H), 0.88-0.80 (m, 6 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 74.0, 65.1, 26.7, 18.1, 12.5, 9.5; IR (kap.) 3391, 2944, 2867, 1464, 1384, 1367, 1247, 1124, 1097, 1054, 1014, 883, 679; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 247 ([M+], <1), 215 (15), 203 (75), 161 (61), 157 (14), 131 (100), 103 (92), 75 (67), 61 (32), 45 (15); HR-MS (CI) (C13H30O2Si + H) Experimenteller Teil 113 ber. 247.2093, gef. 248.2091; C13H30O2Si (246.46) ber. C 63.35, H 12.27, gef. C 63.12, H 12.19. 2-Tri-iso-propylsilanyloxybutanal (190) OTIPS O H Zu einer Suspension von Molekularsieb 4 Å (21.8 g) in Methylenchlorid (300 mL) wird bei RT eine Lösung von 189 (10.8 g, 43.6 mmol) in Methylenchlorid (50 mL) zugegeben. Anschließend werden N-Methylmorpholin-N-oxid (7.2 g, 61.7 mmol) und Tetrapropyl- ammoniumperruthenat (153.3 mg, 0.4 mmol) zugegeben. Nach 2 h wird über Celite/Kieselgel filtriert und mit etwas Methylenchlorid gewaschen. Einengen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1) liefert 190 als farblose, leicht flüchtige Flüssigkeit (6.7 g, 63 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.92-3.81 (m, 1 H), 1.76-1.67 (m, 2 H), 1.05-1.04 (m, 21 H), 0.93 (t, J = 5.0 Hz, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 205.0, 78.5, 26.6, 17.9, 12.3, 8.4; IR (kap.) 2944, 2868, 2794, 1738, 1464, 1384, 1369, 1255, 1141, 1110, 1014, 919, 883, 682; MS (EI) (C13H28O2Si) m/z (rel. Intensität) 245 ([M+], <1), 201 (100), 159 (13), 131 (56), 115 (25), 101 (16), 87 (15), 77 (22), 59 (32), 45 (21). 5-Tri-iso-propylsilanyloxy-hept-1-in-4-ol (191) OTIPS OH H Palladium(II)-acetat (295.1 mg, 1.3 mmol) und Triphenylphosphin (345.5 mg, 1.3 mmol) werden bei -78 ˚C in THF (80 mL) gelöst. Anschließend werden Lösungen von 149 (4.23 g, 31.5 mmol) in THF (15 mL) und 190 (6.43 g, 26.3 mmol) in THF (15 mL) zugegeben. Danach wird eine Lösung von Et2Zn (94.6 mL, 94.6 mmol, 1.0 M in Hexan) langsam zugetropft. Nach 15 min bei -78 ˚C und 30 min bei -40 ˚C wird die Reaktionslösung auf RT Experimenteller Teil 114 erwärmt und 30 min gerührt. Die Reaktion wird durch vorsichtige Zugabe von Eiswasser beendet. Versetzen mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung, Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 30:1) liefert 191 als gelbe Flüssigkeit (6.55 g, 90 %). Das Diastereomerenverhältnis ist 53:47. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.92-3.81 (m, 1 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 2.52-2.31 (m, 2 H), 1.99, 1.98 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 1.76-1.71 (m, 2 H), 1.10 (s, 18 H), 1.10-1.02 (m, 3 H), 0.98-0.86 (m, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 81.2, 81.1, 75.3, 74.5, 72.1, 70.3, 70.2, 70.1, 26.7, 24.9, 24.3, 22.0, 18.2, 18.1, 12.8, 12.7. 9.5; IR (kap.) 3546, 3313, 2963, 2944, 2868, 2120, 1464, 1384, 1367, 1248, 1118, 1091, 1059, 1014, 883, 679, 651; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 241 (63), 215 (29), 201 (75), 157 (46), 131 (100), 103 (83), 89 (10), 75 (66), 61 (36), 45 (16); HR-MS (C) (C16H32O2Si + H) ber. 285.2250, gef. 285.2249. (1-Ethyl-2-methoxymethoxy-pent-4-inyloxy)-tri-iso-propylsilan (192) OTIPS OMOM H Zu einer Lösung von 191 (6.46 g, 22.7 mmol) in Methylenchlorid (20 mL) werden bei RT sukzessive Ethyl-di-iso-propyl-amin (16.7 mL, 96.1 mmol) und Chlormethoxymethan (7.3 mL, 96.1 mmol) zugegeben. Nach 2 h wird die Reaktionslösung mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1) erhält man 192 als orangefarbene Flüssigkeit (6.70 g, 90 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.80-4.66 (m, 2 H), 3.95-3.88 (m, 1 H), 3.75-3.70 (m, 1 H), 3.91, 3.70 (s, 3 H), 2.64-2.32 (m, 2 H), 1.95, 1.92 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 1.65-1.34 (m, 2 H), 1.06 (s, 18 H), 1.06-1.00 (m, 3 H), 0.96-0.87 (m, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 96.9, 96.0, 82.5, 82.1, 79.3, 77.6, 74.5, 74.4, 69.2, 69.0, 55.8, 55.0, 26.4, 24.6, 20.4, 19.7, 12.8, 10.4, 9.3; IR (kap.) 3314, 2944, 2867, 2122, 1464, 1384, 1367, 1247, 1215, 1152, 1111, 1042, 919, 883, 679; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 253 (15), 215 (12), 202 (16), 201 (100), 157 (10), 145 (18), 131 (10), 117 (8), 115(8), 59 (8), 45 (31); HR-MS (CI) Experimenteller Teil 115 (C18H36O3Si + H) ber. 329.2512, gef. 329.2512; C18H36O3Si (328.56) ber. C 65.80, H 11.04, gef. C 65.76, H 10.96. (6-Bromhexa-1,4-diinyl)-trimethylsilan (194) Br TMS Zu einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid (7.2 mL, 21.5 mmol, 3.0 M in Diethylether) in THF (20 mL) wird bei RT langsam eine Lösung von (Trimethylsilyl)-acetylen (3.0 mL, 21.5 mmol) in THF (10 mL) zugetropft. Nach 1 h wird zu der so gebildeten Grignardlösung langsam bei 60 °C eine Lösung von 1,4-Dibrombut-2-in (4.3 g, 20.5 mmol) und CuCl (0.5 g) in THF (100 mL) zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionslösung nach 8 h mit 2 N HCl versetzt. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Pentan) liefert 194 als gelbliche Flüssigkeit (3.0 g, 64 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.89 (t, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.26 (t, J = 2.3 Hz, 2 H), 0.14 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 98.7, 85.8, 80.9, 75.7, 14.7, 11.2, -0.2; IR (kap.) 2959, 2184, 1310, 1250, 1211, 1012, 845, 761, 615; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 230 (11), 228 (11), 215 (199), 213 (99), 139 (83), 137 (83), 133 (83), 107 (17), 73 (27), 43 (21); HR-MS (EI) (C9H13BrSi) ber. 227.9970, gef. 227.9970. (6-Iodhexa-1,4-diinyl)-trimethylsilan (195) I TMS Zu einer Suspension von NaI (12.1 g, 81.0 mmol) in Aceton (20 mL) wird eine Lösung von 194 (1.5 g, 8.1 mmol) in Aceton (5 mL) zugegeben und 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird über Kieselgel filtriert, die Lösung im Vakuum eingeengt und mit Experimenteller Teil 116 gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung versetzt. Nach Extraktion der Reaktionsmischung mit Methylenchlorid und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Pentan) gereinigt. Man erhält 195 als braune Flüssigkeit (1.1 g, 51 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.67 (t, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.2 (t, J = 2.4 Hz, 2 H), 0.1 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 98.9, 85.6, 79.2, 77.2, 11.3, -0.1, -18.3; IR (kap.) 2958, 2898, 2182, 1408, 1309, 1250, 1173, 1144, 1013, 844, 760, 701, 645, 559; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 276 ([M+], 3), 261 (5), 185 (37), 150 (15), 149 (100), 134 (16), 133 (31), 73 (91), 67 (10), 43 (9); HR-MS (CI) (C9H13ISi + H) ber. 276.9910, gef. 276.9910. 5-Methoxymethoxy-6-tri-iso-propylsilanyloxy-oct-2-in-1-ol (200) OTIPS OMOM OH Zu einer Lösung von 192 (1.34 g, 4.1 mmol) in THF (10 mL) wird bei -78 °C langsam n-Butyllithium (2.81 mL, 4.5 mmol) zugegeben. Nach 1 h wird die Reaktionslösung mit Paraformaldehyd (303.0 mg, 8.2 mmol) versetzt. Nach Entfernen des Kältebades wird die Reaktion 3 h bei RT gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1) liefert 200 als farblose Flüssigkeit (1.11 g, 75 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.79-4.65 (m, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 3.92-3.84 (m, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.39, 3.37 (s, 3 H), 2.69-2.54, 2.43-2.34 (m, 2 H), 1.70-1.53, 1.42-1.32 (m, 2 H), 1.06 (s, 18 H), 1.06-1.02 (m, 3 H), 0.96- 0.86 (m, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 96.8, 96.0, 86.0, 85.7, 79.0, 77.5, 76.4, 76.0, 74.6, 74.5, 55.8, 55.5, 26.4, 24.7, 20.9, 20.3, 18.2, 15.5, 15.4, 12.8, 10.4; IR (kap.) 3428, 2943, 2867, 2226, 1464, 1384, 1367, 1247, 1146, 1110, 1039, 1017, 919, 883, 679; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 291 (100), 283 (13), 253 (12), 215 (12), 157 (11), 131 (14), 103 (14), 75 (18), 59 (14), 45 (62); HR-MS (CI) (C19H38O4Si + H) ber. 359.2618, gef. 359.2621; C19H38O4Si (358.59) ber. C 63.64, H 10.68, gef. C 63.64, H 10.61. Experimenteller Teil 117 (6-Brom-1-ethyl-2-methoxymethoxy-hex-4-inyloxy)-tri-iso-propylsilan (198) OTIPS OMOM Br Zu einer Lösung von 200 (1.0 g, 2.79 mmol) und Triphenylphosphin (877.0 mg, 3.35 mmol) in Methylenchlorid (6 mL) wird bei 0 °C Tetrabromkohlenstoff (1.1 g, 3.35 mmol) zugegeben. Nach 45 min wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und es erfolgt die säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 4:1). Man erhält 198 als farblose Flüssigkeit (968.0 mg, 82 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.78-4.66 (m, 2 H), 3.91-3.86 (m, 1 H), 3.89 (t, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.72-3.69 (m, 1 H), 3.39, 3.37 (s, 3 H), 2.66-2.50, 2.39-2.30 (m, 2 H), 1.65-1.52, 1.41-1.13 (m, 2 H), 1.05 (s, 18 H), 1.05-1.01 (m, 3 H), 0.95-0.88 (m, 3 H); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 96.4, 95.5, 83.8, 83.6, 79.3, 78.9, 78.8, 76.1, 74.2, 74.1, 55.3, 55.0, 50.9, 26.0, 24.3, 20.2, 19.6, 17.7, 12.3, 9.9, 8.9; IR (kap.) 2943, 2867, 2236, 1464, 1383, 1367, 1209, 1152, 1109, 1040, 1016, 919, 883, 679, 611; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 215 (15), 212 (17), 201 (100), 157 (11), 145 (17), 131 (9), 115 (8), 75 (12), 58 (13), 45 (79); HR-MS (CI) (C19H37BrO3Si + H) ber. 421.1774, gef. 421.1772; C19H37BrO3Si (421.48) ber. C 54.14, H 8.85, gef. C 54.02, H 8.73. 10-Methoxymethoxy-11-tri-iso-propylsilanyloxy-1-trimethylsilanyl-trideca-1,4,7-triin (196) OTIPS OMOM TMS Zu einer Suspension von 198 (326.1 mg, 0.77 mmol), Cäsiumcarbonat (264.7 mg, 0.81 mmol), NaI (121.8 mg, 0.81 mmol) und CuI (72.7 mg, 0.39 mmol) in DMF (1 mL) wird eine Lösung von Trimethylpenta-1,4-diinyl-silan (210.9 mg, 1.5 mmol) in DMF (1 mL) zugegeben. Nach 2.5 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung beendet. Extraktion mit Diethylether, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 50:1) liefert 196 als gelbliches Experimenteller Teil 118 Öl (239.1 mg, 65 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.78-4.66 (m, 2 H), 3.92-3.86 (m, 1 H), 3.71-3.66 (m, 1 H), 3.40, 3.38 (s, 3 H), 3.17 (t, J = 2.3 Hz, 2 H), 3.10 (t, J = 2.3 Hz, 2 H), 2.59-2.44, 2.34-2.27 (m, 2 H), 1.70-1.54, 1.41-1.34 (m, 2 H), 1.06 (s, 18 H), 1.06-1.02 (m, 3 H), 0.96-0.86 (m, 3 H), 0.14 (s, 9 H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 99.9, 99.8, 96.7, 95.9, 85.0 (2 C), 84.5, 84.1, 79.1, 79.0, 78.6, 77.8, 77.6, 77.2, 75.0, 74.6, 74.5, 55.7, 55.5, 26.3, 24.8, 20.7, 20.0, 18.2, 12.8, 12.7, 10.9, 10.4, 9.9, 9.4, -0.2; IR (kap.) 2944, 2867, 2184, 1464, 1384, 1367, 1250, 1150, 1108, 1040, 918, 883, 845, 760, 679; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 215 (19), 203 (16), 202 (16), 201 (100), 157 (16), 145 (15), 75 (21), 73 (34), 45 (46); HR-MS (ESIpos) (C27H48O3Si2 + Na) ber. 499.3040, gef. 499.3042. Experimenteller Teil 119 4.4 Kristalldaten des Cycloalkins Kristallisation Die Kristallisation erfolgte durch vorsichtiges Überschichten einer Lösung von 21 in Methylenchlorid mit Hexan. Summenformel C20 H28 O3 Farbe farblos Molmasse 316.42 g · mol-1 Temperatur 293 K Wellenlänge 0.71073 Å Kristallsystem Monoklin Raumgruppe P21/c, (no. 14) Gitterkonstanten a = 14.8897(6) Å α= 90°. b = 5.3874(2) Å β= 103.8460(10)°. c = 23.4353(12) Å γ = 90°. Volumen 1825.28(14) Å3 Teilchen pro Elementarzelle 4 Berechnete Dichte 1.151 Mg · m-3 Absorptionskoeffizient 0.076 mm-1 F(000) 688 ε Kristallgröße 0.34 x 0.08 x 0.02 mm3 θ-Grenzen für Datensammlung 4.15 to 26.53°. Indexgrenzen -18 ≤ h ≤ 18, -6≤ k ≤ 5, -21 ≤ l ≤ 29 Aufgenommene Reflexe 9115 Unabhängige Reflexe 3416 [Rint = 0.2002] Reflexe mit I>2σ(I) 1459 Vollständigkeit zu θ = 26.53° 90.1 % Absorptionskorrektur Gaussian Max. und min. Transmission 0.99857 and 0.98797 Verfeinerungsmethode Vollmatrix, kleinste Fehlerquadrate auf F2 Experimenteller Teil 120 Daten / Einschränkungen / Parameter 3416 / 0 / 208 Goodness-of-fit auf F2 1.013 R [I>2σ(I)] R1 = 0.0687 wR2 = 0.1353 R (alle Daten) R1 = 0.1949 wR2 = 0.1934 Restelektronendichte 0.350 und -0.324 e · Å-3 Bindungslängen [Å] und Winkel [°]. ___________________________________________________________________________ C(1)-O(1) 1.211(4) C(1)-O(2) 1.412(4) C(1)-C(2) 1.424(4) C(2)-C(3) 1.353(4) C(3)-O(3) 1.344(3) C(3)-C(4) 1.423(4) C(4)-C(5) 1.320(4) C(5)-O(2) 1.381(4) C(5)-C(6) 1.487(5) C(6)-C(7) 1.522(5) C(7)-C(8) 1.533(5) C(8)-C(9) 1.524(5) C(9)-C(10) 1.479(5) C(10)-C(11) 1.184(5) C(11)-C(12) 1.468(5) C(12)-C(13) 1.527(5) C(13)-C(14) 1.525(5) C(14)-C(15) 1.510(5) C(15)-C(16) 1.524(5) C(16)-C(17) 1.518(5) C(17)-C(18) 1.519(5) C(18)-C(19) 1.525(5) C(19)-C(20) 1.506(4) C(20)-O(3) 1.444(4) O(1)-C(1)-O(2) 115.9(3) O(1)-C(1)-C(2) 128.1(3) O(2)-C(1)-C(2) 115.9(3) C(3)-C(2)-C(1) 120.7(3) O(3)-C(3)-C(2) 126.0(3) O(3)-C(3)-C(4) 113.1(3) C(2)-C(3)-C(4) 120.9(3) C(5)-C(4)-C(3) 119.5(3) C(4)-C(5)-O(2) 121.0(3) C(4)-C(5)-C(6) 125.4(3) O(2)-C(5)-C(6) 113.6(3) C(5)-C(6)-C(7) 113.1(3) C(6)-C(7)-C(8) 113.9(3) C(9)-C(8)-C(7) 115.0(3) C(10)-C(9)-C(8) 114.8(3) C(11)-C(10)-C(9) 178.2(4) C(10)-C(11)-C(12) 176.8(4) C(11)-C(12)-C(13) 114.1(3) C(14)-C(13)-C(12) 114.5(3) C(15)-C(14)-C(13) 113.8(3) C(14)-C(15)-C(16) 116.7(3) C(17)-C(16)-C(15) 115.8(3) C(16)-C(17)-C(18) 115.7(3) C(17)-C(18)-C(19) 116.9(3) C(20)-C(19)-C(18) 116.1(3) O(3)-C(20)-C(19) 107.5(3) C(5)-O(2)-C(1) 122.0(2) C(3)-O(3)-C(20) 118.3(3) Literaturverzeichnis 121 5 Literaturverzeichnis [1] (a) Kazlauskas, R.; Murphy, P. 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F Bunz, University of South Carolina, USA 10/1999-05/2000 Diplomarbeit Studien zur Synthese von Poly[2]catenanen Betreuer: Prof. Dr. A.-D. Schlüter, Freie Universität Berlin, durchgeführt bei Dr. A. Godt, Max-Planck-Institut für Polymer- forschung, Mainz Promotion 06/2000 Beginn der vorliegenden Doktorarbeit Studien zur Synthese von makrocyclischen Pyron-Metaboliten Betreuer: Prof. Dr. A. Fürstner, Max-Planck-Institut für Kohlen- forschung, Mülheim an der Ruhr