Synthese chiraler Liganden mit [3.3.0]- und [3.3.1]-bicyclischem Grundgerüst und ihre Anwendung in der enantioselektiven Übergangsmetall-Katalyse Zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.) von der Fakultät für Chemie der Universität Dortmund angenommene Dissertation von Jan Spieler aus Zweibrücken/Pfalz Dekan: Prof. Dr. B. Ralle 1. Gutachter: Prof. Dr. H. Waldmann 2. Gutachter: Prof. Dr. N. Krause Tag der mündlichen Prüfung: 25.09.2000 Die vorliegende Arbeit wurde unter der Betreuung von Prof. Dr. H. Waldmann am Institut für Organische Chemie der Universität Karlsruhe (TH) in der Zeit vom Mai 1996 bis Juni 2000 angefertigt. für Carmen in Dankbarkeit meinen Eltern gewidmet Der, ihr Menschen, ist unter euch der weiseste, der wie Sokrates erkannt hat, daß er, recht betrachtet, nichts wert ist, was seine Weisheit betrifft. Platon, aus: Apologie des Sokrates Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung ......................................................................................................... 1 2. Allgemeiner Teil .............................................................................................. 3 2.1 Stickstoffliganden ......................................................................................................... 3 2.2 Synthesen der Bispidine und bispidinanaloger Verbindungen ..................................... 5 2.3 Eigenschaften der Bispidine und bispidinanaloger Verbindungen............................... 9 3. Aufgabenstellung........................................................................................... 11 4. Spezieller Teil ................................................................................................ 14 4.1 Synthese C2-symmetrischer Aminoalkohole mit bicyclischem Grundgerüst und Versuche zur asymmetrischen Katalyse .............................................................. 14 4.1.1 Synthese C2-symmetrischer Aminoalkohole mit einem 1,5-substituierten Bispidinon-Grundgerüst ...................................................... 14 4.1.2 Lineare Synthese C2-symmetrischer Aminoalkohole mit einem Bispidin-Grundgerüst linearen Synthese .......................................................... 16 4.1.3 Konvergente Synthese C2-symmetrischer Aminoalkohole mit [3.3.0]- und [3.3.1]-bicyclischem Grundgerüst ............................................................. 20 4.1.4 Untersuchungen zum Einsatz C2-symmetrischer Aminoalkohole als Liganden für die asymmetrische Katalyse........................................................ 23 4.1.4.1 Versuche zur asymmetrischen Iminisomerisierung............................ 23 4.1.4.2 Versuche zur asymmetrischen Titan-katalysierten Glyoxylat-En- Reaktion durch selektive Aktivierung eines racemischen Titankomplexes .................................................................................. 26 4.1.4.3 Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung............................................................................. 28 4.1.5 Schlußfolgerung................................................................................................ 33 4.2 Synthese C2-symmetrischer  -Hydroxyamid-Liganden und Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung.................................. 34 4.2.1 Synthese der C2-symmetrischen  -Hydroxyamid-Liganden ........................... 34 4.2.2 Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung . 35 4.2.3 Schlußfolgerung................................................................................................ 36 4.3 Synthese und Anwendungen chiraler dreizähniger Aminoalkohole mit [3.3.1]-bicyclischem Grundgerüst .............................................................................. 37 4.3.1 Konvergente Synthese der chiralen dreizähnigen Aminoalkohole................... 37 4.3.2 Asymmetrische Ruthenium-katalysierte Transferhydrierung .......................... 40 4.3.3 Asymmetrische Nickel-katalysierte konjugierte Addition von Diethylzink an Chalcon ........................................................................................................ 42 4.3.4 Schlußfolgerung................................................................................................ 50 4.4 Synthese und Anwendungen chiraler dreizähniger Oxazolin-Liganden mit [3.3.1]-bicyclischem Grundgerüst .............................................................................. 51 4.4.1 Konvergente Synthese der chiralen dreizähnigen Oxazoline ........................... 51 4.4.2 Versuche zur asymmetrischen Iridium-, Rhodium- und Ruthenium- katalysierten Transferhydrierung...................................................................... 54 4.4.3 Asymmetrische Kupfer-katalysierte Oxa-Diels-Alder-Reaktion ..................... 58 4.4.4 Schlußfolgerung................................................................................................ 61 4.5 Synthese und Anwendungen von chiralen Phosphoramidit-Liganden mit bicyclischem Grundgerüst .......................................................................................... 63 4.5.1 Synthese der Phosphoramidit-Liganden........................................................... 63 4.5.2 Enantioselektive Kupfer-katalysierte konjugierte Addition von Dialkylzinkreagenzien an  , -ungesättigte Carbonylverbindungen .............. 66 4.5.3 Enantioselektive Rhodium-katalysierte Hydrierung von Olefinen .................. 80 4.5.4 Schlußfolgerung................................................................................................ 88 5. Zusammenfassung und Ausblick................................................................. 89 6. Experimenteller Teil ..................................................................................... 96 6.1 Meßgeräte und Hilfsmittel .......................................................................................... 96 6.2 Versuche zu Kapitel 4.1.1 ........................................................................................... 99 6.3 Versuche zu Kapitel 4.1.2 ......................................................................................... 106 6.4 Versuche zu Kapitel 4.1.3 ......................................................................................... 119 6.5 Versuche zu Kapitel 4.1.4 ......................................................................................... 125 6.6 Versuche zu Kapitel 4.2 ............................................................................................ 128 6.7 Versuche zu Kapitel 4.3 ............................................................................................ 132 6.8 Versuche zu Kapitel 4.4 ............................................................................................ 140 6.9 Versuche zu Kapitel 4.5.1 ......................................................................................... 148 6.10 Versuche zu Kapitel 4.5.2 ......................................................................................... 152 6.11 Versuche zu Kapitel 4.5.3 ......................................................................................... 156 7. Literaturverzeichnis.................................................................................... 161 8. Anhang ......................................................................................................... 167 Einleitung 1 1. Einleitung Chiralität ist ein wichtiges molekulares Strukturelement in Biomolekülen und biologisch aktiven Verbindungen. Sie spielt somit auch eine entscheidende Rolle in vielen biologischen Prozessen. So ist es nicht verwunderlich, daß zum Beispiel Enzyme, deren aktives Zentrum aus chiralen Bausteinen, den Aminosäuren, geformt wird, in der Lage sind, zwischen zwei Enantiomeren zu unterscheiden. Dies deutet auch an, daß die beiden Enantiomere eines Wirkstoffes sehr unterschiedliche Auswirkungen auf den Organismus zeigen können. Dabei kann die Wirkung des unerwünschten Enantiomers von Inaktivität (2) im Fall von Ibuprofen bis hin zu Toxizität (4) wie im Fall von Penicillamin reichen (Schema 1).[1] Schema 1: Gegenüberstellung der Wirkung einiger Arzneimittel und ihrer Enantiomere. Um derartige Einflüsse genau untersuchen und um dem Patienten das Medikament mit dem enantiomerenreinen Wirkstoff bereit stellen zu können, müssen geeignete Methoden zur selektiven Synthese jeweils eines der beiden Stereoisomere zur Verfügung stehen. Hierbei werden beim Aufbau eines Stereozentrums unterschiedliche Strategien verfolgt. COOH HOOC HS COOH NH2 SHHOOC NH2 1 (S)-Ibuprofen, Analgetikum 2 (R)-Ibuprofen, inaktiv 3 (S)-Penicillamin, Antiarthritikum 4 (R)-Penicillamin, toxisch Einleitung 2 Bei einer nicht-selektiven Synthese hat man die Möglichkeit, in einer abschließenden Racematspaltung die beiden Enantiomere von einander zu trennen. Dies kann auf chemischem oder enzymatischem Weg erfolgen.[2,3] Oft versucht man innerhalb der Synthese auf den „chiral pool“, d. h. die verfügbaren enantiomerenreinen Naturstoffe wie Aminosäuren, Terpene und Zucker als Ausgangsverbindungen zurückzugreifen.[4] Da aber häufig nur ein Enantiomer eines Naturstoffes gut zugänglich ist, bedient man sich immer häufiger der asymmetrischen Synthese.[2] Wird beim Aufbau eines neues Stereozentrums ein Isomer bevorzugt gebildet, spricht man von einer asymmetrischen Reaktion.[5] Diastereoselektive Synthesen nutzen dabei ein kovalent gebundenes, chirales Auxiliar, das die Selektivität der Reaktion lenken soll.[6] Ein Nachteil ist, daß die chirale Hilfsgruppe anschließend wieder abgespalten werden muß. Die elegantere Lösung stellt die enantioselektive Katalyse dar.[7] Vielfach handelt es sich bei dem Katalysator um einen Komplex eines Übergangsmetalls mit einem chiralen Liganden. Enantioselektive Reaktionen finden mittlerweile nicht nur bei Synthesen im Labormaßstab Anwendung, sondern vermehrt auch in der großtechnischen Produktion. Gerade deshalb ist es von besonderem Interesse, neue Liganden-Systeme zu entwickeln, die den wirtschaftlichen Anforderungen wie effiziente, kostengünstige Verfügbarkeit sowie hohe Leistungsfähigkeit hinsichtlich Selektivität, Ausbeute und Variabilität genügen. Allgemeiner Teil 3 2. Allgemeiner Teil 2.1 Stickstoffliganden In der asymmetrischen Katalyse gewinnen chirale Stickstoffchelatliganden seit einigen Jahren zunehmend an Bedeutung.[8] Dies liegt zum einen daran, daß sie aus dem „chiral pool“ in Form von Aminosäuren und Alkaloiden leicht zugänglich sind, zum anderen lassen sich die koordinierenden Eigenschaften der Stickstoffdonoren hinsichtlich eines Metallzentrums sowohl durch den Hybridisierungszustand — sp2 versus sp3 — als auch mit dem Substitutionsmuster der Stickstoffatome variieren und anpassen. Zu diesen sterischen und elektronischen Einflüssen auf die asymmetrische Katalyse existieren bisher jedoch noch keine systematischen oder theoretischen Betrachtungen. Die Erfolge der von Pfaltz et al. entwickelten Semicorrin-Liganden 5 (Schema 2) beim Einsatz in der Kupfer-katalysierten Cyclopropanierung[9] waren mit ausschlaggebend für das große Interesse an chiralen Bisoxazolin-Liganden vom Typ 6 und 7 für die asymmetrische Katalyse.[10] Am Beispiel dieser C2-symmetrischen Ligandenklasse lassen sich wichtige Voraussetzungen für Optimierungen eines neuen Ligandensystems zeigen. Die Synthesemöglichkeiten sind vielfältig und etabliert,[10,11] und machen beide Enantiomere leicht zugänglich. Die Verbindungen zeigen chelatisierende Eigenschaften für eine Vielzahl von Metallionen, und der Rest R‘ von 7 bietet großen Spielraum für weitere Modifikationen. Schema 2: Beispiele für Chelatliganden mit sp2-hybridisiertem Stickstoff. O N R´ N O RR 76 O N N O RR 5 CN H N O N O R R Allgemeiner Teil 4 Schon 1971 wurde das Alkaloid Spartein 8 (Schema 3) von Nozaki et al. als Ligand für die asymmetrische Addition von Organometallverbindungen an Aldehyde untersucht.[12] Allerdings waren die erzielten optischen Ausbeuten mit 22% ee nur sehr gering. Erst in den neunziger Jahren wurde Spartein 8 für die asymmetrische Synthese wieder entdeckt. Vor allem Hoppe et al.[13] untersuchten intensiv die Einsatzmöglichkeiten von Spartein 8 als Chelatligand für enantioselektive Deprotonierungen. So konnten sie bei der Homoaldol- Reaktion mit Spartein-Lithium-Carbamat-Komplexen ee-Werte von bis zu 90% erzielen.[13b] Nachdem es Togni et al. gelang, einen Spartein-Palladium-Allyl-Komplex zu isolieren und zu charakterisieren,[14] wurde Spartein 8 auch als Ligand in der Palladium-katalysierten Allylierung eingesetzt.[15] Dabei wurden Selektivitäten von bis zu 85% ee erreicht. Ähnlich gute Ergebnisse lieferte das von Kang et al.[16] eingesetzte iso-Spartein 9 (Schema 3). Denmark et al. konnten zeigen, daß sich Spartein 8 auch zur enantioselektiven Addition von Organolithiumreagenzien an Imine eignet.[17] Hier waren ee-Werte von bis zu 91% möglich. Der große Nachteil des Sparteins 8 liegt darin, daß sein anderes Isomer nicht verfügbar ist. Schema 3: Bispidin 10 als Grundgerüst von Spartein 8 und iso-Spartein 9. Beak et al.[18] nutzten ebenfalls mit Erfolg Spartein 8 als Chelatligand für enantioselektive Deprotonierungen. Sie zogen daraufhin erstmals auch die Möglichkeit in Betracht, chirale Liganden, wie z. B. das Diamin 11, vom bicyclischen Grundgerüst des Sparteins 8 bzw. iso- Sparteins 9, dem Bispidin 10, abzuleiten.[19] Die Chiralität wurde durch Substituenten am Stickstoff eingeführt. Derartige Chelatliganden wiesen allerdings eine deutlich geringere Effizienz als Spartein 8 auf. Die Erfolge von Spartein 8 als Chelatligand in asymmetrischen Reaktionen und die ersten Ansätze von Beak et al. waren ein Grund, sich mit der Synthese von Liganden mit einem derartigen bicyclischen Grundgerüst zu befassen. Daher soll nun im Folgenden näher auf die einzelnen Darstellungsmöglichkeiten sowie die Eigenschaften verschiedener Bispidine und analoger Verbindungen eingegangen werden. 10 N H N H 8 N N 9 N N 11 NN Me Me Ph Allgemeiner Teil 5 2.2 Synthesen der Bispidine und bispidinanaloger Verbindungen In den fünfziger Jahren wurden im Zusammenhang mit der Suche nach Verbindungen mit Adamantan-Struktur drei Synthesen für das Bispidin 10 entwickelt.[20,21,22] In Schema 4 ist als Beispiel die Synthese nach Stetter et al. skizziert.[22] Schema 4: Synthese des Bispidins 10 nach Stetter et al.. Ausgangsverbindung, wie auch bei den anderen beiden Synthesen, ist das Pyridin-Derivat 12. Nach der Hydrierung zum Piperidin 13 wird das Tosylamid 14 dargestellt. Aus den dabei entstandenen freien Säurefunktionen wird mit Ammoniak ein Bisammoniumsalz generiert, das sich bei Erhitzen in Methylnaphthalin zu dem Bicyclus 15 umsetzt.[22b] Nach der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man das Bispidin 10 in 27% Gesamtausbeute. Durch eine geringere Anzahl an Stufen und bessere Ausbeuten zeichnet sich dagegen die sehr allgemein anwendbare Synthesestrategie von Smissman et al. aus (Schema 5).[23,24] Ausgehend von den substituierten 4-Piperidinonen 16 und 17 besteht der zentrale Schritt der Synthese im Aufbau des bicyclischen Gerüstes durch eine doppelte Mannich-Reaktion mit Benzylamin. Die angegebenen Ausbeuten für die Bispidinone 18 und 19 sind Ergebnis der Optimierungen von Berlin et al.[25] Unter den Bedingungen der Wolff-Kishner-Reaktion N RO2C CO2R N H RO2C CO2R N HO2C CO2H Tos N H N OO Tos 10 N H N H Pt2O, H2 Tos-Cl 1) NH3 2) ∆ LiAlH4 27% 12 13 14 15 Allgemeiner Teil 6 erfolgt die Reduktion der Carbonylgruppe zu den substituierten Bispidinen 20[23] und 21[24]. Nach Palladium-katalysierter hydrogenolytischer Debenzylierung erhält man Bispidin 10[23] und Methylbispidin 22[24] in guten Ausbeuten. Schema 5: Synthese von Bispidin 10 und Methylbispidin 22 nach Smissman et al.. Wie in Schema 6 gezeigt läßt sich das Methylpiperidinon 17 auf sehr einfachem Weg modifizieren. Nach Überführen in das Jodid 23[26] wird unter basischen Bedingungen nach einem Eliminierungs-/Additionsmechanismus der neue Substituent am Stickstoff des Piperidinons 24 eingeführt. Schema 6: Allgemeine Synthese substituierter Piperidinone 24. N O Me 17 N O Me Me N O R 23 (91%) 24 Et2O, ∆ R-NH2, K2CO3 EtOH/H2O (1:1), ∆ Me-I I- N O R 18 (69%) R = Bzl 19 (73%) R = Me NN R O Bzl NN R Bzl 16 R = Bzl 17 R = Me 20 (73%) R = Bzl 21 (78%) R = Me 22 (97%) N H N (CH2O)n, Bzl-NH2 N2H4, KOH H2, Pd/C (10%) N H N H 10 (73%) AcOH, MeOH, ∆ Me Allgemeiner Teil 7 Hierbei werden auch funktionalisierte Substituenten[27] und sogar chirale Aminoalkohole[28] toleriert. Dadurch eröffnet sich die Möglichkeit, auf dem in Schema 5 beschriebenen Syntheseweg unterschiedlich substituierte Bispidine darzustellen. Berlin et al. setzten in der von Smissman et al. entwickelten Syntheseroute (Schema 5) auch Pyranon 25 bzw. Thiopyranon 26 ein und gelangten so zu dem jeweils benzylsubstituierten Oxobispidin 29[29] bzw. Thiobispidin 30[30] (Schema 7). Die Debenzylierung zu den entsprechenden unsubstituierten Bicyclen wurde bisher allerdings noch nicht beschrieben. Schema 7: Synthese des benzylsubstituierten Oxobispidins 29 und Thiobispidins 30. Im Zuge der Untersuchungen zum Komplexierungsverhalten von Bispidinen wurden auch die 1,5-substituierten Bispidinone vom Typ 32 synthetisiert (Schema 8). Dabei wird in einer Stufe der komplexe Bicyclus durch je zwei Mannich-Reaktionen zweier Alkyl-, Arylamine[31,32] oder auch Aminoethanole[33] mit dem Keton 31 aufgebaut. Schema 8: Synthese 1,5-substituierter Bispidinone. (CH2O)n, AcOH EtOH, ∆ R1 R1 O R2 NH2+ 31 32 NN R2 R2 O R1 R1 R1 = Me, Bzl, SPh R2 = Me, Bzl, CH2CH2OH X O 27 X = O (51%) 28 X = S (48%) NX O NX 25 X = O 26 X = S 29 X = O (100%) 30 X = S (82%) (CH2O)n, Bzl-NH2 N2H4, KOH AcOH, MeOH, ∆ Bzl Bzl Allgemeiner Teil 8 Mit dem Bispidin verwandt ist das C2-symmetrische Diamin 35 (Schema 9). Neben der doppelten Methylsubstitution liegt der Hauptunterschied im Fehlen der CH2-Brücke. Dave et al. gelang mit ihrer Synthese erstmals ein wenige Stufen umfassender Zugang zu einem solchen [3.3.0]-bicyclischen System.[34] Ausgehend von der Diazaoctan-Verbindung 34 erfolgt der Ringschluß durch exocyclischen Hydridangriff. Schema 9: Synthese des [3.3.0]-Bicyclus 35. N N TosTos THF, 2d, Rt., 82% Cl Cl MeCN 4h, ∆, 60% 10 Äq LiAlH4 Tos-NH2K2CO3 33 34 35 N H N H MeMe Allgemeiner Teil 9 2.3Eigenschaften der Bispidine und bispidinanaloger Verbindungen Ein weiterer Anlaß für die Untersuchung chiral modifizierter Bispidine als Liganden für die asymmetrische Synthese lag im Komplexverhalten der Bispidine und Bispidinone bezüglich verschiedener Übergangsmetalle. Die ersten Untersuchungen stammen von Stetter et al.. Sie erhielten bei der Verwendung von Kupfer- und Nickel-Salzen und Bispidin 10 stabile 2:1-Komplexe.[22b] Der Kupfer-Komplex 36 (Schema 10) zeigte hierbei sogar eine höhere Stabilität als der entsprechende Kupfer-Ethylendiamin-Komplex. Pörscke et al. konnten vor kurzem zeigen, daß der Dimethylbispidin-Ni(0)-Komplex 37, der erste isolierten Ni(0)- Diamin-Alken-Komplex, eine erstaunlich hohe Stabilität besitzt.[35] Schema 10: Beispiele für Übergangsmetallkomplexe mit Bispidinen. NMR-Untersuchungen und Dipolmessungen zeigen, daß die Bispidine in Lösung auch ohne Koordination an ein Metall die Sessel-Sessel-Konformation 38 (Schema 11) bevorzugen.[35,36] Selbiges gilt auch für das Oxobispidin 29[29] und Thiobispidin 30[30] (Schema 7). Schema 11: Konformationen von Bispidinen und Bispidinonen in Lösung. NN Me Ni Me N N H H N N H H Cu 36 37 2+ 2 AcO- NN R R N NR R O Ph PhN N R R O Ph Ph 38 39a 39b Allgemeiner Teil 10 Die Bispidinone zeigen in Lösung ein anderes Verhalten. Hier liegt ein dynamisches Gleichgewicht zwischen den beiden Sessel-Boot-Konformeren 39a und 39b vor.[25,31a,37] Dies hat allerdings keine Auswirkungen auf die Fähigkeit, mit Übergangsmetallionen stabile Komplexe zu bilden. Sobald ein Kation zugegen ist, dabei kann es sich auch um ein Proton handeln,[37] wird die Sessel-Sessel-Konformation eingenommen, wie die Beispiele in Schema 12 zeigen. So lassen sich, wie auch mit Spartein 8, Palladium-Allyl-Komplexe vom Typ 40 isolieren und charakterisieren.[32] Die Komplexe 41 mit Kupfer, Palladium und Platin konnten von Black et al. synthetisiert werden.[31a] Schema 12: Beispiele für Übergangsmetallkomplexe mit Bispidinonen. NN Ph Ph O Me Me Pd OTf - N N Me Me O Ph Ph M Cl Cl M = Cu, Pd, Pt 40 41 Aufgabenstellung 11 3. Aufgabenstellung Spartein 8 ließ sich mit großem Erfolg als Chelatligand in asymmetrischen Reaktionen einsetzen (Kap. 2.1). Für das zugrunde liegende Bispidin 10 und ähnliche Bicyclen sind Synthesewege hinreichend bekannt (Kap. 2.2). Zudem sind die koordinativen Eigenschaften der Bispidine und Bispidinone vielversprechend (Kap. 2.3). Daher war das Ziel dieser Arbeit, neuartige chirale Liganden mit bicyclischem Grundgerüst zu synthetisieren und in Modellreaktionen auf ihre Fähigkeiten hin zu untersuchen. Prinzipiell sind zur Darstellung chiral substituierter Bispidine zwei Syntheserouten möglich (Schema 13). In der linearen Synthese wird ausgehend von einem chiralen Amin 45 und dem Heterocyclus 44 über eine Mannich-Reaktion der Bicyclus 43 aufgebaut. Anschließend erfolgt die Desoxygenierung zum substituierten Bispidin 42. Diese Synthese folgt der von Beak et al. beschriebenen.[19] Bei der konvergenten Synthesestrategie wird die Chiralität erst im letzten Schritt via N-Alkylierung der Bispidine 46 durch ein chirales Elektrophil 47 eingeführt. Schema 13: Retrosynthese für chiral substituierte Bispidine 42. NY R Y O R NH2+ NY R O 42 43 44 45 N H Z R´ CH2X+ 46 47 Y = N-R N-Me O S Z = N-Me O S Aufgabenstellung 12 Schema 14: Retrosynthese der chiral substituierten Bispidinone 48 und Diamine 50. Nach der einstufigen Synthese von Black et al.[29] lassen sich mit Dibenzylketon 49 auch chiral substituierte Bispidinone 48 darstellen (Schema 14). Ähnlich zu den Bispidinen 42 ist für Liganden vom Typ 50 eine konvergente Synthese vorstellbar, bei der der [3.3.0]-Bicyclus 35 durch ein chirales Elektrophil 47 N-alkyliert wird. Am Beispiel chiraler Aminoalkohole (Schema 15) sind die vorgeschlagenen Retrosynthesen zu verifizieren. Im Fall der chiralen Aminoalkohole 53 gilt es, die beiden alternativen Syntheserouten (Schema 13) in ihrer Zweckmäßigkeit zu testen. Als Ausgangsverbindungen für die chiralen Amine 45 und 47 stehen Aminosäuren zur Verfügung. Schema 15: Chirale Aminoalkohole. NN R R O Ph Ph N N MeMe 50 R R 48 Ph Ph O R NH2 45 R´ CH2X 4735 N H N H MeMe 49 NN O Ph Ph OH HO R1 R2 R1 R2 N N MeMe RHOR OH NY R2HO R1 Y = N-Me, O, S N R2 OH R1 51 52 53 Aufgabenstellung 13 Verbunden mit der Entwicklung von Syntheserouten für die Aminoalkohole 51 – 53 war auch das Ziel, die Übertragbarkeit der verschiedenen Synthesen auf weitere funktionelle Gruppen wie zum Beispiel Oxazoline, Hydroxyamide oder Phosphoramidite (Schema 16) zu untersuchen. Schema 16: Weitere mögliche chirale Substituenten. Neben der Synthese dieser neuen chiralen Verbindungen mit bicyclischem Grundgerüst steht natürlich auch ihr Einsatz als Liganden in enantioselektiven Reaktionen im Blickpunkt. Die Auswahl der zu untersuchenden Reaktionstypen orientiert sich auf der einen Seite an dem schon beschriebenen Komplexverhalten der Bispidine (Kap. 2.3). So sollen Kupfer- und Nickel-katalysierte konjugierte Additionen von Dialkylzinkverbindungen an Enone und Kupfer-katalysierte Oxa-Diels-Alder-Reaktionen betrachtet werden. Auf der anderen Seite soll untersucht werden, ob sich die neuen Chelatliganden auch bei Iridium-, Rhodium- und Ruthenium-katalysierten Reaktionen, wie z. B. Transferhydrierung und Hydrierung, einsetzen lassen. Von diesen Metallen wurden bisher noch keine Komplexe mit Bispidinen beschrieben. O N N R R OH NO O O P N Oxazolin Hydroxyamid Phosphoramidit Spezieller Teil 14 4. Spezieller Teil 4.1 Synthese C2-symmetrischer Aminoalkohole mit bicyclischem Grund- gerüst und Versuche zur asymmetrischen Katalyse 4.1.1 Synthese C2-symmetrischer Aminoalkohole mit einem 1,5-substituierten Bispidinon-Grundgerüst Zur Synthese der chiralen Bispidinone 51 wurden zunächst die käuflichen enantiomerenreinen Aminoalkohole 54 unter den von Black et al.[31] beschriebenen Reaktionsbedingungen mit Dibenzylketon 49 umgesetzt (Schema 17). Schema 17: Synthese der Bispidinone 51a-c. In Anbetracht der Tatsache, daß der Bicyclus über viermalige Mannich-Reaktion aufgebaut wird, konnten zufriedenstellende bis gute Ausbeuten erhalten werden (Tabelle 1). So wurde auf eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion verzichtet. Am Beispiel des Liganden 51b ist aber auch erkennbar, daß sich die Ausbeute mit größeren Substituenten R1 am Aminkohlenstoff verringert. NN O Ph Ph 51 Ph Ph O 49 OH HO R1 R2 R1 R2 R1 NH2 R2 OH 54 + 5 Äq. (CH2O)n 2 Äq. AcOH EtOH, 12 h, ∆ a b c R1 R2 Bzl H iPr H Me Ph 54 Spezieller Teil 15 Tabelle 1: Ausbeuten bei der Synthese der chiralen Bispidinone 51a-c und 60. Ligand R1 R2 Ausbeute [%] 51a Bzl H 43[a] 51b iPr H 27[a] 51c Me Ph 46[a] 60 H Bzl 50[b] [a] Synthese siehe Schema 17. [b] Synthese siehe Schema 19. Um eine Aussage darüber treffen zu können, ob und wie die Position des Stereozentrums die Wirksamkeit eines Liganden in asymmetrischen Reaktionen beeinflußt, wurde der chirale Aminoalkohol 59 (Schema 18) synthetisiert. Im Vergleich zu L-Phenylalaninol 54a wurde die Stellung der Amino- und Hydroxyfunktion vertauscht. Schema 18: Synthese des chiralen Aminoalkohols 59. Ausgehend von L-Phenylalanin 55 ließ sich der Aminoalkohol 59 in einer vierstufigen Synthese darstellen.[38] Nach Diazotierung in schwefelsaurer Lösung erhielt man unter Retention der Konfiguration die α-Hydroxysäure 56 in guten Ausbeuten. Die Überführung in den Ester 57 und die anschließende Umsetzung zum Amid 58 konnten mit sehr guten Bzl OHO NH2 Bzl OHO OH Bzl OMeO OH Bzl NH2O OH Bzl NH2 OH 55 56 57 58 59 1.75 Äq. NaNO2 1M H2SO4 5 h, 0°C, 65% HCl, MeOH 12 h, Rt., 95% NH3, MeOH 12 h, Rt., 96% 1.5 Äq. BH3∗SMe2 THF, 6 h, ∆, 61% Spezieller Teil 16 Ausbeuten durchgeführt werden. Die abschließende Reduktion lieferte den gewünschten Aminoalkohol 59 in 36% Gesamtausbeute. Bei der in Schema 19 gezeigten Darstellung des Bispidinons 60 konnte die beste Ausbeute erzielt werden, da in diesem Fall die Aminogruppe die geringste sterische Hinderung erfährt. Schema 19: Synthese des Bispidinons 60. Somit standen vier C2-symmetrische Aminoalkohole (51a–c und 60) mit unterschiedlichem Substitutionsmuster und einem Bispidinon-Grundgerüst für Untersuchungen von Metall- katalysierten Reaktionen zur Verfügung. 4.1.2 Lineare Synthese C2-symmetrischer Aminoalkohole mit einem Bispidin- Grundgerüst Der Schlüsselschritt zum Aufbau des bicyclischen Systems liegt in der Mannich-Reaktion eines Amins mit einem Piperidinon. Um zu C2-symmetrischen Bispidinen zu gelangen, mußte dementsprechend erst der entsprechende Substituent am Stickstoff des Piperidinons eingeführt werden (Schema 21). Bei Vorversuchen mit an der Hydroxyfunktion ungeschütztem L-Phenylalaninol 54a lag die Ausbeute an Piperidinon unterhalb von 15%, so daß eine Schutzgruppe unabdingbar wurde. Sie muß während der Synthesesequenz essigsaure NN O Ph Ph 60 Ph Ph O 49 OH HOBzl Bzl Bzl OH NH2 59 EtOH, 12 h, ∆, 50% + 5 Äq. (CH2O)n 2 Äq. AcOH Spezieller Teil 17 und stark basische Bedingungen tolerieren und leicht wieder abspaltbar sein. Die Wahl fiel auf den Silylether und als Alternative den Benzylether. In Schema 20 ist die Darstellung der Hydroxy-geschützten Phenylalaninole 63a-c gezeigt. Der Benzylether 63a war in einer dreistufigen Synthese ausgehend von L-Phenylalaninol 54a zugänglich. Bevor die Hydroxyfunktion mit Benzylbromid verethert werden konnte, mußte die Aminogruppe als Phthalimid maskiert werden. Die Schützung erfolgte mit Phthalsäureanhydrid in der Schmelze. Dies hatte den Vorteil, daß das Phthalimid 61 ohne weitere Aufreinigung zum vollgeschützten Aminoalkohol 62 umgesetzt werden konnte. Die anschließende Entschützung mit Hydrazin lieferte den Benzylether 63a in 64% Gesamtausbeute. Bei der Darstellung der Silylether 63b und 63c wurde mit katalytischen Mengen an DMAP gearbeitet.[39] Beide Silylschutzgruppen ließen sich in quantitativer Ausbeute einführen. Schema 20: Synthese der O-geschützten Phenylalaninole 63a-c. Nach der Darstellung des Piperidinoniumiodids 23[26] erfolgte die Umsetzung mit den geschützten Aminoalkoholen 63a-c unter basischen Bedingungen[27] nach einem Eliminierungs-Additions-Mechanismus zu den chiral substituierten Piperidinonen 64a-c (Schema 21). Bzl OH NH2 Bzl OR NH2 Bzl OH NPht Bzl OBzl NPht Bzl OBzl NH2 54a 61 62 63 63abc R = TBDMS (99%) R = TBDPS (98%) 1.2 Äq. NEt3 1.05 Äq. Silylreagenz 0.05 Äq. DMAP CH2Cl2 12 h, Rt. O O O 1 h, 140°C, 94% 1.1 Äq. NaH (80%) 1.1 Äq. Bzl-Br THF, 3 h, ∆, 77% 4 Äq. N2H4 EtOH 2 h, 80°C 88% Spezieller Teil 18 Schema 21: Synthese der chiral substituierten Piperidinone 64a-c. Erstaunlicherweise wurden hier mit den sterisch anspruchsvolleren silylgeschützten Derivaten, 63b und 63c, die höheren Ausbeuten erzielt. Bei dem entscheidenden Schritt der Synthese, der Mannich-Reaktion der Piperidinone 64a-c mit den entsprechend geschützten Aminoalkoholen 63a-c, konnten lediglich moderate Ausbeuten erzielt werden (Schema 22). Schema 22: Lineare Synthese des C2-symmetrischen Aminoalkohols 67. N O Me 17 N O Me Me N O 23 3 Äq. K2CO3 EtOH/H2O (1:1) 4 h, 85°C Me-I I-Et2O, 20 h∆, 87% Bzl OR 64a-c Bzl OR NH2 63a-c a R = Bzl (41%) b R = TBDMS (51%) c R = TBDPS (53%) NN HOOH Bzl Bzl NN ROOR Bzl Bzl O 65a-c 67 NN HOOH Bzl Bzl O 66 N O Bzl OR 64a-c a R = Bzl (40%) b R = TBDMS (38%) c R = TBDPS (32%) aus 65a (68%) aus 65b (82%) aus 65c (73%) MeOH, 4 h, 65°C Bzl OR NH2 63a-c 3 Äq. (CH2O)n 2 Äq. AcOH + A) Desilylierung: 2.4 Äq. HF/Py (70%) THF, 12 h, Rt. B) Debenzylierung H2, Pd/C (10%) 6 Äq. AcOH MeOH, 12 h, Rt. Diethylenglykol 3 h, 130°C, 77% 5 Äq. N2H4∗H2O 6 Äq. KOH Spezieller Teil 19 Generell läßt sich dies damit erklären, daß der ohnehin schon vorhandene sterische Anspruch der beiden Reaktionspartner durch die zusätzlichen Schutzgruppen noch verstärkt wird. Im Fall der benzylgeschützten Derivate 63a und 64a wurde die höchste Ausbeute von 40% erzielt. Mit 38% lag sie für die TBDMS-Schutzgruppe nur etwas niedriger, die geringste Ausbeute von 32% wurde mit der TBDPS-Schutzgruppe erzielt. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen zum Bicyclus 66 verlief in akzeptablen Ausbeuten unter der Berücksichtigung, daß die Bispidinone 65a-c iherseits sterisch sehr anspruchsvoll sind. Zum einen zeigte sich dies daran, daß sonst übliche Ausbeuten bei der Desilylierung von über 90% nicht erreicht wurden. Zum anderen liegt die Ausbeute bei der Abspaltung der TBDPS-Gruppe mit 73% deutlich niedriger als die der TBDMS-Gruppe. Beides ist ein Indiz dafür, daß das Reaktionszentrum für das Fluorid-Reagenz nur schlecht zugänglich ist. Gleiches gilt für die ansonsten problemlos verlaufende hydrogenolytische Spaltung des Benzylethers. Durch Wolff-Kishner-Reduktion der Carbonylgruppe ließ sich der C2-symmetrische Aminoalkohol 67 in guter Ausbeute aus dem Bispidinon 66 darstellen. Bedingt durch zwei Synthesestufen mit nur moderaten Ausbeuten, die Darstellung der chiral modifizierten Piperidinone 64a-c und die Mannich-Reaktion zu den Bispidinonen 65a-c, lag die Gesamtausbeute für den chiralen Liganden 67 in Abhängigkeit von der Schutzgruppe zwischen 9% für die Benzyl-Gruppe und 12% für die TBDMS-Gruppe. Mit der TBDPS- Gruppe wurden 10 % erreicht. Nachteile dieses linearen Syntheseweges waren zum einen, daß die Chiralität mit der Darstellung der chiralen Piperidinone 64a-c bzw. der Mannich-Reaktion eingebracht wird. Dies fordert den Einsatz teurer oder aufwendig darzustellender chiraler Amine schon am Anfang der Synthesesequenz. Zum anderen sollte sich die Darstellung chiraler Bispidinliganden mit labilen funktionellen Gruppen unter den teilweise drastischen Reaktionsbedingungen dieser Syntheseroute schwierig gestalten. Schließlich war die geringe Gesamtausbeute für den Aminoalkohol 67 wenig praktikabel. Aus diesen Gründen sollte sich die Arbeit im folgenden auf die konvergente Synthesestrategie konzentrieren. Spezieller Teil 20 4.1.3 Konvergente Synthese C2-symmetrischer Aminoalkohole mit [3.3.0]- und [3.3.1]- bicyclischem Grundgerüst In dieser Synthesestrategie werden zunächst die beiden bicyclischen Grundgerüste aufgebaut. Anschließend erfolgt die N-Alkylierung mit einem chiralen Elektrophil. Zur Darstellung von Aminoalkoholen bedient man sich dazu chiraler Epoxide, die in enantiomerenreiner Form aus Aminosäuren zugänglich sind.[40] Die Synthese des Bispidins 10 (Schema 23) folgte der in Kap. 2.2 beschriebenen Synthese von Smissman et al..[23] Dabei beobachtete man mit zunehmenden Fortschritt der Mannich- Reaktion von Benzylpiperidinon 16 mit Benzylamin die Bildung des Nebenproduktes 68 als Folge einer weiteren Mannich-Reaktion von Benzylamin an das Bispidinon 18. Dieses ließ sich nur schlecht vom gewünschten Produkt 18 abtrennen. Mit der langsamen Zugabe des Eduktes 16 und des Benzylamins konnte die Entstehung von 68 zurückgedrängt werden. Die nachfolgende Wolff-Kishner-Reduktion zum Dibenzylbispidin 20 verlief praktisch quantitativ, so daß das Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung für die hydrogenolytische Debenzylierung zum Bispidin 10 eingesetzt werden konnte. Die Gesamtausbeute betrug nach Isolierung durch eine Kugelrohrdestillation 41%. Schema 23: Synthese von Bispidin 10. N O Bzl 18 NN Bzl O Bzl NN Bzl Bzl 16 20 H2, Pd/C (10%) 6 Äq. AcOH N H N H 10 68 NN Bzl O Bzl N H Bzl MeOH, 65°C, 16 h, 51% 1 Äq. Bzl-NH2, 4 Äq. (CH2O)n 1 Äq. AcOH, 0.5 Äq. HClkonz Diethylenglykol 3 h, 150°C, 94% 5 Äq. N2H4∗H2O 6 Äq. KOH MeOH, 12 H, Rt., 86% Spezieller Teil 21 Nach der Vorschrift von Dave et al.[34] wurde der [3.3.0]-Bicyclus 35 dargestellt (Schema 24). Durch Umsetzung von Tosylamid mit 33 erhielt man das tosylierte Diamin 34 in der im Vergleich zur Literatur verbesserten Ausbeute von 79%. In einer Stufe wurde dann mit LiAlH4 durch exocyclischen Hydridangriff auf eine der beiden Doppelbindungen der Bicyclus generiert und die Tosyl-Gruppen abgespalten. Versuche, die Menge an einzusetzendem LiAlH4 zu reduzieren, schlugen fehl. Auch hier erfolgte die Isolierung durch eine Kugelrohrdestillation. Beide Diamine 10 und 35 mußten unter Schutzgas gelagert werden, da sie stark zur Carbonat- bzw. Carbaminsäure-Bildung neigen. Schema 24: Synthese des [3.3.0]-Bicyclus 35. Wie eingangs schon erwähnt, lassen sich Aminoalkohole durch Umsetzung von Aminen mit Epoxiden darstellen. Im Fall von substituierten Epoxiden ist darauf zu achten, daß bei der nucleophilen Öffnung des Epoxids keine Regioselektivitätsprobleme auftreten. Alkyl- substituierte Oxirane lassen sich leicht aus α-Chloralkoholen generieren, die wiederum enantiomerenrein in zwei Stufen aus Aminosäuren zugänglich sind (Schema 25).[40] Die Wahl fiel auf L-Valin, da einerseits der iso-Propylrest für eine ausreichend hohe sterische Differenzierung im Liganden sorgen sollte, und andererseits das entsprechende Epoxid durch Amine regioselektiv geöffnet wird.[41] Schema 25: Synthese des chiralen Epoxid-Vorläufers 71. N N TosTos THF, 2 d, Rt., 72% Cl Cl MeCN 5 h, ∆, 79% 10 Äq LiAlH4 1 Äq. Tos-NH2 2 Äq. K2CO3 33 34 35 N H N H MeMe iPr NH2 O OH iPr Cl O OH iPr Cl OH 69 70 71 1.6 Äq. NaNO2 6M HCl 5 h, 0°C, 67% 1 Äq. LiAlH4 Et2O, 15 min, ∆, 70% Spezieller Teil 22 Die Diazotierung erfolgte in halbkonzentrierter Salzsäure und führte zur α-Chlorsäure 70, die mit LiAlH4 bei sehr kurzer Reaktionszeit in guten Ausbeuten zum α-Chlorhydrin 71 reduziert wurde. Als alkylierende Verbindung steht das iso-Propyloxiran 72 im Verdacht, karzinogene Wirkung zu besitzen.[40c] Zudem handelt es sich um eine leicht flüchtige Substanz. Daher wurde nach einer geeigneten Methode gesucht, das Epoxid 72 in situ zu erzeugen. Oppolzer et al. beschrieben die Darstellung verschiedener Alkyl-substituierter Oxirane aus α-Chloralkoholen mit methanolischer Natriummethanolat-Lösung.[42] Diese Variante wurde auch zur Darstellung der C2-symmetrischen Liganden 73 und 74 angewendet (Schema 26). Aus dem α-Chlorhydrin 71 wurde mit Natriummethanolat zuerst das Epoxid 72 generiert, das dann mit den Bicyclen 10 und 35 in guten Ausbeuten zu den gewünschten C2-symmetrischen Aminoalkoholen 73 und 74 reagierte. Schema 26: Konvergente Synthese der C2-symmetrischen Aminoalkohole 73 und 74. Diese Synthesestrategie zeichnete sich durch eine wesentlich höhere Effizienz hinsichtlich Ausbeute und labortechnischem Aufwand gegenüber der linearen Route aus. Außerdem waren nach diesem Verfahren problemlos größere Mengen der Aminoalkohole darstellbar. NN HOOHiPr iPr OH iPr Cl O iPr 71 72 73 (74%) N N MeMe iPrHOiPr OH 74 (79%) 1.2 Äq. NaOMe MeOH, 1 h, Rt. N H N H 10 N H N H MeMe 35 MeOH 12 h, Rt. Spezieller Teil 23 4.1.4 Untersuchungen zum Einsatz C2-symmetrischer Aminoalkohole als Liganden für die asymmetrische Katalyse 4.1.4.1 Versuche zur asymmetrischen Iminisomerisierung Mit Iminisomerisierung bezeichnet man die Methylen-Azomethin-Umlagerung. Unter Basenkatalyse erfolgt ein [1,3]-Protonen-Transfer in einem azaallylischen System (Schema 27). Cram et al.[43] konnten durch kinetische Untersuchungen und Deuterierungsexperimente zeigen, daß es sich hierbei um einen zweistufigen Mechanismus handelt, in dessen Verlauf aus dem Imin 75 über die carbanoide Zwischenstufe 76 das Imin 77 gebildet wird. Schema 27: Mechanismus der Iminisomerisierung nach Cram et al.. Zwanenburg et al. untersuchten die Möglichkeit, aus prochiralen Ketonen durch Umlagerung eines daraus erzeugten Imins mit anschließender saurer Hydrolyse enantiomerenreine Amine darzustellen.[44] Zur Isomerisierung setzten sie chirale Aminoalkoholate als Basen ein, so erreichten sie mit dem Aziridin 80 bei der Umlagerung des Imins 78 zu 79 einen ee-Wert von 44% (Schema 28). Die Untersuchungen ergaben, daß mit chiralen Alkoholaten ohne Aminofunktion nur das racemische Produkt erhalten wurde. Schema 28: Asymmetrische Iminisomerisierung nach Zwanenburg et al.. N HR O- N - HO R N H R-O 75 76 77 Ph N Cl Ph N Cl 78 79 N HO Ph Ph Trt KH 30 mol% 80 Toluol, 105°C 80 (44% ee) Spezieller Teil 24 Diese Beobachtung und die Tatsache, daß man auf diesem Wege prochirale Ketone elegant in chirale Amine umwandeln könnte, waren der Anlaß, die dargestellten C2-symmetrischen Aminoalkohole in dieser Reaktion zu testen. Die Ausgangsverbindung für die Umlagerungsreaktion, Imin 78, wurde durch Kondensation des p-Chlorbenzylamins 81 und dem Keton 82 mit MgSO4 als Wasserfänger dargestellt (Schema 29). Das chirale Alkoholat erhielt man durch einstündiges Behandeln des chiralen Chelatliganden mit Kaliumhydrid. Hierbei bildete sich in allen Fällen aus der anfänglichen Suspension eine klare gelbe Lösung, was als Indiz für die Alkoholatbildung betrachtet werden kann. Nach Zugabe des Imins 78 wurden die Lösungen unter den in Tabelle 2 angegebenen Bedingungen gerührt. Schema 29: Versuche zur asymmetrischen Iminisomerisierung. Mit keinem der C2-symmetrischen Aminoalkohole konnte die Bildung des Umlagerungsproduktes 79 erzielt werden. Die Reaktion mit dem N-Methylephedrin 83 in THF (Eintrag 11) diente als Referenzexperiment, um systematische Fehler auszuschließen Ph N Cl Ph N Cl 78 79 NH2 Cl Ph O 81 82 + 1.2 Äq. MgSO4 CH2Cl2, 12 h, Rt., 69% 30 mol% KH 30 mol% LigandNN O Ph Ph 51a OH HO BzlBzl NN O Ph Ph 51c OH HO Me Ph Me Ph NN HOOHiPr iPr 73 N N MeMe iPrHOiPr OH 74 Me2N Me HO Ph 83 NN HOOH Bzl Bzl 67 Spezieller Teil 25 und die analytischen Daten zum Vergleich zu erlangen. Eine mögliche Erklärung für diese negativen Ergebnisse ist, daß die zweite Hydroxygruppe mit dem gebildeten Alkoholat in einem schnellen Protonierungs-/Deprotonierungsgleichgewicht steht, wodurch eine Reaktion mit dem Imin 78 verhindert wird. Um diese Möglichkeit auszuschließen, wurde in zwei Versuchen die doppelte Menge Kaliumhydrid bezogen auf den Liganden eingesetzt (Eintrag 4 und 8). In diesen beiden Fällen konnte ebenfalls kein Umsatz erreicht werden. Auch der Wechsel zu THF als Lösungsmittel (Einträge 3, 8 und 9), mit dem Zwanenburg et al. höhere Ausbeuten bei allerdings geringeren Selektivitäten erreichte,[44] brachte keinen Erfolg. Letztlich liegt der Grund vermutlich in dem bicyclischen Grundgerüst, das durch Koordination des Kaliums die Alkoholatfunktion derart abschirmt, daß sich das Substrat nicht annähern kann. Somit haben in diesem Fall auch die unterschiedlichen Substituenten und die Position des Stereozentrums keine Auswirkung auf die Reaktion. Tabelle 2: Ergebnisse der Versuche zur asymmetrischen Iminisomerisierung (Schema 29). Eintrag Ligand Lösungsmittel T [°C] t [h] Ausbeute [%] 1 51a Toluol 105 12 – 2 51c Toluol 105 12 – 3 51c THF 66 8 – 4[a] 51c Toluol 105 12 – 5 60 Toluol 105 12 – 6 67 Toluol 105 12 – 7 73 Toluol 105 12 – 8[a] 73 THF 66 8 – 9 73 THF 66 12 – 10 74 Toluol 105 12 – 11 83 THF 66 4 63[b] [a] Die Reaktion wurde mit 60 mol% KH durchgeführt. [b] Der ee-Wert wurde nicht bestimmt. Zwanenburg et al. erreichten in diesem Fall 7% ee.[44] Spezieller Teil 26 4.1.4.2 Versuche zur asymmetrischen Titan-katalysierten Glyoxylat-En-Reaktion durch selektive Aktivierung eines racemischen Titankomplexes Anfang der neunziger Jahre stellten Mikami et al. eine Titan-katalysierte enantioselektive Glyoxylat-En-Reaktion zur Darstellung synthetisch interessanter α-Hydroxyester vor (Schema 30).[45] Mit Hilfe des chiralen (R)-Binaphthol-Titan-Komplex 86, der als Lewis- Säure das Methylglyoxylat 85 aktiviert, erreichten sie bei der Reaktion mit α-Methylstyrol 84 in sehr guten Ausbeuten ee-Werte von 97%. Für die in situ Darstellung der chiralen Lewis- Säure war der Einsatz von 4Å Molsieb essentiell, da er den Ligandenaustausch der beiden iso- Propylate gegen das (R)-Binaphthol beschleunigt. In der eigentlichen Reaktion hatte er allerdings keinen Einfluß. Schema 30: Enantioselektive Titan-katalysierte Glyoxylat-En-Reaktion. Bei diesem Reaktionstyp untersuchten Mikami et al. auch die Möglichkeit durch enantioselektive Aktivierung des racemischen Titan-Komplexes 88 die Selektivität zu steuern (Schema 31).[46] Unter den angegebenen Reaktionsbedingungen beobachtete man mit dem racemischen Komplex 88 nur 6% Umsatz. Durch die Zugabe eines halben Äquivalentes (R)-Binaphthol als chiralem Aktivator wurden mit einer Selektivität von 90% ee 52% Ausbeute erzielt. NMR-Studien zeigten, daß (R)-Binaphthol den (R)-Binaphthol-Titan- Komplex aktiviert. Die geringere Selektivität im Vergleich zum Katalysator 86 (Schema 30) ist mit der Hintergrundreaktion des nicht aktivierten S-Enantiomer des Komplexes 88 zu erklären, die das andere Isomer zu 87 liefert. Eine andere Variante war die Aktivierung des Ph Ph OMe O OH O O O Ti Cl Cl O OMe O CH2Cl2, 1 h, Rt. MS 4Å CH2Cl2, 8 h, -30°C 97% (97% ee) + 84 86 (10 mol%) 85 87 (iPrO)2TiCl2 + (R)-Binaphthol Spezieller Teil 27 (R)-Isomers vom Komplex 88. Sowohl mit (R)-Binaphthol als auch mit racemischen Binaphthol wurden sehr hohe ee-Werte von 97% bzw. 95 % erzielt. Schema 31: Asymmetrische Glyoxylat-En-Reaktion durch enantioselektive Aktivierung des racemischen Titan-Komplexes 88. Am obigen Beispiel sollte der Einsatz der vorhandenen C2-symmetrischen Aminoalkohole als chirale Aktivatoren untersucht werden (Schema 32). Das Glyoxylat 89 wurde durch Periodsäure-Spaltung des entsprechenden Weinsäureesters 91 gewonnen.[47] Da es bei –30°C nicht lagerstabil ist, mußte es jeweils kurz vor Reaktionsbeginn destilliert werden. Schema 32: Versuche zur enantioselektiven Aktivierung bei der Glyoxylat-En-Reaktion. Ph Ph OnBu O OH O O O Ti O OnBu O 84 88 (10 mol%) 89 90 OiPr OiPr (R)-Binaphthol (5 mol%) Toluol, 1 h, 0°C 52% (90% ee) MS 4Å, Rt. Ph Ph OnBu O OH O O O Ti O OnBu O 84 88 (10 mol%) 89 90 OiPr OiPr 5 mol% Ligand Toluol, 0°C Toluol, 1 h MS 4Å, Rt. nBuO OnBu O OH OH O Ti(iPrO)4 + Binaphthol 91 + H5IO5 Et2O, 1 h Rt., 61% Spezieller Teil 28 Der racemische Titan-Komplex 88 wird durch die Umsetzung racemischen Binaphthols mit Titantetra-iso-propylat generiert. Wie schon erwähnt diente das Molsieb zur Beschleunigung des Ligandenaustausches. Anschließend wurde ein halbes Äquivalent der in Schema 33 abgebildeten Liganden zugegeben. Ein Experiment, bei dem an dieser Stelle racemisches Binaphthol zugegebenen wurde, diente als Referenz. Schema 33: Bei der En-Reaktion eingesetzte Liganden. Mit keinem der eingesetzten Aminoalkohole ließ sich die Bildung des Produktes 90 detektieren. Da keinerlei Reaktionsfortschritt zu beobachten war, bedeutet dies aber auch, daß der Komplex 88 nach Zugabe der Aminoalkohole nicht mehr vorlag, denn dieser erzielte in obiger Reaktion in einer Stunde ca. 6% Umsatz.[46] Durch die Koordinierung wurde entweder der sterische Anspruch so groß, daß sich dem Substrat keine Annäherungsmöglichkeit mehr bot, oder die Lewis-Säure-Aktivität derart vermindert, daß eine Katalyse der Reaktion unmöglich wurde. 4.1.4.3 Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung Bei der asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung handelt es sich um eine Übergangsmetall-katalysierte Variante der Meerwein-Pondorf-Verley-Reduktion. Ein chiraler Übergangsmetall-Komplex fungiert als Hydrid-Überträger auf ein prochirales Keton. Als Hydrid-Donor kann entweder iso-Propanol, das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, oder Triethylammoniumformiat eingesetzt werden. Neben Rhodium- und Iridium-Katalysatoren NN HOOHiPr iPr 73 N N MeMe iPrHOiPr OH 74 NN O Ph Ph 51c OH HO Me Ph Me Ph NN O Ph Ph 60 OH HOBzl Bzl Spezieller Teil 29 wurden vor allem auf der Basis von Ruthenium-Verbindungen chirale Katalysatoren entwickelt.[48] Noyori et al. gelang es erstmals für den Fall der Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung sowohl die reaktive Zwischenstufe 94 als auch den eigentlichen Katalysator 95 zu isolieren (Schema 34).[49] Schema 34: Mechanismus der Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung nach Noyori et al. und Beispiele für in dieser Reaktion verwendete Liganden. Unter der Einwirkung von Kaliumhydroxid erhielten sie aus dem Liganden 93 und der Ruthenium-Verbindung 92 den 18-Elektronen-Komplex 94, aus dem durch weitere HCl- Eliminierung der eigentliche Katalysator 95, eine 16-Elektronen-Spezies, generiert wurde. N H2 Tos NPh Ph Ru Cl N H Ru Tos NPh Ph H N H Ru Tos NPh Ph 94 95 96 H2N Ph NHTos Ph [Ru(p-Cym)Cl]2 + i-PrOH 93 97 98 O OH O Ph OH Ph KOH H2N Ph NHTos Ph 93 Noyori et al. 97% (95% ee) NH2 OH 100 Wills et al. 70% (91% ee) HO Ph NHMe Me 99 Noyori et al. 95% (91% ee) i-PrOH KOH 92 Spezieller Teil 30 Dieser Ruthenium-Komplex zeigte eine besonders hohe Aktivität bei der Dehydrierung von iso-Propanol zu Aceton, woraus der 18-Elektronen-Hydrid-Komplex 96 entstand. Sowohl der Komplex 95 als auch 96 katalysierten die Reduktion von Acetophenon 97 zu 1-Phenylethanol 98. Da der entstandene Alkohol 98 ebenfalls als Hydrid-Donor fungieren konnte, beobachtete man mit zunehmender Reaktionsdauer eine Abnahme des ee-Wertes. Noyori et al. konnten auch zeigen, daß die Base während der eigentlichen Katalyse keine Rolle spielt und nur zur Generierung des Katalysators 95 über die Vorstufe 94 dient. Als Substrate wurden Arylketone[50] und auch Imine[51] eingesetzt. Für die Ruthenium-katalysierte Transferhydrierung wurden vor allem von Noyori et al. einige Liganden getestet. Die besten Ergebnisse lieferte TsDPEN 93 als Ligand.[50,51] Aber auch mit Aminoalkoholen wie Ephedrin 99 ließen sich sehr gute Selektivitäten erzielen.[52] Wills et al. setzten mit Erfolg Aminoindanol 100 als Ligand bei der Transferhydrierung ein.[53] Alle Liganden besitzen eine NH- oder NH2-Gruppe. Zwar weisen die bisher synthetisierten C2-symmetrischen Aminoalkhole diese nicht auf, besitzen dafür aber eine zweite Hydroxygruppe. Hier sollte nun untersucht werden, ob dieser Umstand trotzdem eine asymmetrische Katalyse zuläßt. Bei der Durchführung der Reaktion nach Schema 35 war auf Sauerstoff-freie Bedingungen zu achten. Neben dem meistens verwendeten Ruthenium-Komplexe 92 diente auch die von Noyori et al.[54] eingesetzte Ruthenium-Verbindung 101 als Katalysator-Vorstufe, um eventuelle Abhängigkeiten der Reaktion vom Ruthenium-Vorläufer zu untersuchen. Die in Schema 36 gezeigten Aminoalkohole wurden als Liganden in der Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung getestet. Nach einer Vorkomplexierung mit der Ruthenium-Verbindung erfolgte die Zugabe des Aktivators in Form einer 0.1M KOH-Lösung in iso-Propanol und der Substrat-Lösung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Schema 35: Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung. O Ph OH Ph 1 mol% [Ru] 1 mol% Ligand 2.5 mol% KOH i-PrOH, 80°C 97 98[Ru]: 92: [Ru(p-Cym)Cl]2 101: Ru(DMSO)4Cl2 Spezieller Teil 31 Schema 36: Bei der Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung eingesetzte Liganden. Tabelle 3: Ergebnisse der Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung. Eintrag Ligand [Ru] t [h] Umsatz [%][a] ee [%][a] 1 51a 101 7 64 – 2 51c 92 5 87 – 3 51c 101 5 77 – 4 60 101 8 81 – 5 67 101 7 82 – 6 73 92 6 93 – 7 73 101 8 91 – 8[b] 73 101 8 15 – 9 74 92 8 61 – 10 74 101 9 53 – a) Bestimmt durch GC an chiraler stationärer Phase (CS FS Cyclodex  -I/P). b) Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. NN HOOHiPr iPr 73 N N MeMe iPrHOiPr OH 74 NN O Ph Ph 51c OH HO Me Ph Me Ph NN O Ph Ph 51a OH HO BzlBzl NN HOOH Bzl Bzl 67 NN O Ph Ph 60 OH HOBzl Bzl Spezieller Teil 32 Alle eingesetzten Liganden ermöglichten zwar die Katalyse der Transferhydrierung, dabei wurde aber keine Selektivität erreicht. Ohne den Zusatz eines Liganden war auch nach einem Tag nur sehr geringer Umsatz zu verzeichnen. Mit dem Einsatz eines Aminoalkohols bildete sich also ein Komplex, der nur in der Lage war die Transferhydrierung zu katalysieren. Vermutlich aus sterischen Gründen gelang die Komplexierung des Rutheniums durch die vierzähnigen Liganden nicht vollständig, sondern nur teilweise durch eine Alkohol- oder Aminofunktion, was für eine Beschleunigung der Reaktion ausreichte nicht jedoch für die Stereoselektion. Dennoch lassen sich anhand der Umsätze folgende Tendenzen erkennen. Wurde der Ruthenium-Komplex 92 als Katalysator-Vorstufe eingesetzt (Einträge 2, 6 und 9), ließen sich mit den Liganden höhere Umsätze erzielen als mit dem Komplex 101 (Einträge 3, 7 und 10). Am Vergleich der Liganden 51a (Eintrag 1) und 67 (Eintrag 5) läßt sich erkennen, daß das Bispidin-Gerüst Vorteile gegenüber dem Bispidinon-Gerüst besitzt. Dies liegt an dem zusätzlichen sterischen Anspruch der Bispidinone bedingt durch die doppelte Phenylsubstitution. So zeigten auch die anderen Bispidinone (51c und 60) geringere Ausbeuten (Einträge 3 und 4). Im Fall des Eintrages 2 liegt die höhere Ausbeute an der verwendeten Katalysatorvorstufe 92. Ein weiterer interessanter Gesichtspunkt ist die Tatsache, daß mit den sekundären Alkoholen 60 (Eintrag 4) und 73 (Eintrag 7) höhere Umsätze erzielt wurden als mit den entsprechenden primären Alkoholen 51a (Eintrag 1) und 67 (Eintrag 5). Aus den beiden letztgenannten Gründen wurden mit dem Aminoalkohol 73 die höchsten Umsätze erhalten. Der Versuch durch Herabsetzen der Reaktionstemperatur (Eintrag 8) Enantiomerenüberschüsse zu erreichen, schlug fehl. Bei Raumtemperatur war der Ruthenium-Komplex inaktiv. An den Ergebnissen mit dem Liganden 74 (Eintrag 9 und 10) zeigte sich der Einfluß der Ringgröße im bicyclischen Grundgerüst. Die geringere Aktivität des Katalysators ist mit einem Herabsetzen der Koordination von 74 im Vergleich zum Aminoalkohol 73 (Eintrag 6 und 7) zu erklären. Spezieller Teil 33 4.1.5 Schlußfolgerung Chirale Aminoalkohole mit einem Bispidin-Grundgerüst sind auf zwei Synthesewegen zugänglich. Dabei zeigte die konvergente Synthesestrategie einige Vorteile gegenüber der linearen. Neben der größeren Praktikabilität ist vor allem die höhere Ausbeute ausschlaggebend, so daß im weiteren Verlauf der Arbeit auf dieses Synthese-Prinzip zurückgegriffen wurde. Außerdem ist es auf diesem Wege einfacher andere Funktionalitäten einzuführen. Für die mangelnde Selektivität, die mit den C2-symmetrischen Aminoalkohole bei den bisher betrachteten Reaktionen erzielt wurde, gibt es mehrere Gründe. Die geringe Acidität der Hydroxygruppen kann die Koordination an ein Metallion erschweren. Um die Acidität zu erhöhen, sollten daher die nachfolgend beschriebenen  -Hydroxyamid-Liganden dargestellt werden. Ein weiterer Grund liegt möglicherweise in der Aminofunktion, die im Gegensatz zu sp2-hybridisierten Stickstoffdonoren bei der Koordination an ein Übergangsmetall nicht über die Fähigkeit zur π-Rückbindung verfügt. Daher sollten auch Oxazoline als funktionelle Gruppe am bicyclischen Grundgerüst ins Auge gefaßt werden. Da es sich um vierzähnige Liganden handelt, besteht zum einen die Möglichkeit, daß aus sterischen Gründen keine vollständige Koordination des Metalls erfolgt, wie das Beispiel der Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung zeigte. Zum anderen können bei vollständiger Chelatisierung auch alle Koordinationsstellen des Zentralatoms besetzt sein. Das bedeutet, daß keine Katalyse mehr möglich ist, da sich weder Substrat noch Reagenz an den Katalysator annähern können. Aus diesem Grund war die Untersuchung der in der Aufgabenstellung vorgestellten nicht symmetrischen, dreizähnigen Aminoalkohole ebenfalls Ziel dieser Arbeit. Spezieller Teil 34 4.2 Synthese C2-symmetrischer  -Hydroxyamid-Liganden und Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung 4.2.1 Synthese der C2-symmetrischen  -Hydroxyamid-Liganden Zur Darstellung der  -Hydroxyamid-Liganden wurde das konvergente Synthese-Prinzip angewendet (Schema 37). Die Kupplung der Diamine 10 und 35 mit dem in situ generierten Säurechlorid 103[55] lieferte die Amide. Schema 37: Konvergente Synthese der C2-symmetrischen  -Hydroxyamide 104 und 105. O OH iPr NH2 69 O OH iPr OH 102 O Cl iPr OTMS 103 NN HOOHiPr iPr 104 (34%) N N MeMe iPrHOiPr OH 105 (35%) O OO 1.6 Äq. NaNO2 1M H2SO4 5 h, 0°C 48% 0.1 Äq. DMAP 2.1 Äq. TMS-Cl Pyridin, 4 h, Rt. 0.1 Äq. DMF 1 Äq. (COCl)2 1 h, 0°C -> Rt. 1) 2) O Pyridin, 12 h, Rt.N H N H 10 N H N H MeMe 35 1 Äq. Zitronensäure MeOH, 1 h, Rt. Spezieller Teil 35 Die benötigte α-Hydroxysäure 102 erhielt man durch Diazotierung von L-Valin 69 in 1M Schwefelsäure in moderater Ausbeute.[56] In einem zweistufigen Prozeß wurde daraus das Säurechlorid 103 erzeugt.[55] Zuerst mußte die Hydroxyfunktion als Silylether geschützt werden, wobei aufgrund der höheren Acidität der Carboxyfunktion gleichzeitig auch der Silylester gebildet wurde. Die anschließende Reaktion mit Oxalylchlorid in Gegenwart katalytischer Mengen DMF generierte dann das Säurechlorid 103. Nach der Kupplung mit den beiden Diaminen 10 und 35 wurden die Silylether mit Zitronensäure gespalten. Die moderaten Ausbeuten der  -Hydroxyamide 104 und 105 sind mit dem hohen sterischen Anspruch des bicyclischen Systems zu erklären, welcher sich nach der ersten Kupplungsreaktion noch vergrößert. 4.2.2 Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung Unter den analogen Bedingungen wie mit den C2-symmetrischen Aminoalkoholen (Abs. 4.1.4.3, Seite 30) wurden die beiden  -Hydroxyamid-Liganden 104 und 105 bei der Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97 untersucht (Schema 38). Dabei wurden wiederum die beiden Ruthenium-Komplexe 92 und 101 als Katalysatorvorstufe eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Schema 38: Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung in Gegenwart der chiralen  -Hydroxyamiden 104 und 105. O Ph OH Ph 1 mol% [Ru] 1 mol% Ligand 2.5 mol% KOH i-PrOH, 80°C 97 98[Ru]: 92: [Ru(p-Cym)Cl]2 101: Ru(DMSO)4Cl2 Spezieller Teil 36 Tabelle 4: Ergebnisse der Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung. Eintrag Ligand [Ru] t [h] Umsatz [%][a] ee [%][a] 1 104 92 7 64 – 2 104 101 5 67 – 3 105 92 8 51 – 4 105 101 6 33 – a) Bestimmt durch GC an chiraler stationärer Phase (CS FS Cyclodex  -I/P). Leider konnten mit den  -Hydroxyamid-Liganden 104 und 105 nicht die gewünschten Effekte erzielt werden. Vielmehr scheint sich die Amid-Funktionalität negativ auf das Komplexierungsverhalten der Liganden auszuwirken, da alle erreichten Umsätze unter den mit den entsprechenden Aminoalkoholen Erzielten (Tabelle 3, Seite 31) lagen. Ansonsten waren die schon beschriebenen Tendenzen erkennbar. Mit dem Ruthenium-Komplex 92 als Katalysatorvorstufe (Eintrag 1 und 3) wurden höhere Umsätze erzielt als mit 101. Auch bei dieser Ligandenklasse zeigte der Ligand mit einem [3.3.0]-Grundgerüst geringere Umsätze (Eintrag 3 und 4) als der Ligand mit dem Bispidingerüst. 4.2.3 Schlußfolgerung Positiv zu vermerken ist, daß es gelang das konvergente Synthese-Prinzip auf die Amidfunktion zu übertragen, die in der linearen Synthese nicht zugänglich wäre. Allerdings brachte die Einführung der Hydroxyamidfunktion nicht den gewünschten Erfolg. Zusammen mit den bisherigen Ergebnissen für die C2-symmetrischen Aminoalkohole bleibt festzuhalten, daß mit den vierzähnigen Liganden keine asymmetrische Katalyse möglich war. Deshalb sollten in der nächsten Entwicklungsphase die nicht symmetrischen, dreizähnigen Liganden untersucht werden. Spezieller Teil 37 4.3 Synthese und Anwendungen chiraler dreizähniger Aminoalkohole mit [3.3.1]-bicyclischem Grundgerüst 4.3.1 Konvergente Synthese der chiralen dreizähnigen Aminoalkohole Die Vorgehensweise bei der Darstellung der dreizähnigen Aminoalkohole war analog zu der in Kapitel 4.1.3 beschriebenen konvergenten Syntheseroute für die C2-symmetrischen Aminoalkohole. In Anlehnung an die von Smissman et al. entwickelte Methode zur Darstellung des Bispidins 10[23] und des N-Methylbispidins 22[24] wurden die beiden Bicyclen 22 und 108 synthetisiert (Schema 39). Das Oxobispidin 108 war bislang unbekannt. Um eine höhere Effizienz zu erreichen, wurde dabei die Synthese in ihrer Durchführung und dem Ablauf modifiziert. Schema 39: Synthese von N-Methylbispidin 22 und Oxobispidin 108. X O 21 (55%) X = N-Me 29 (67%) X = O NX Bzl N H N Me 17 X = N-Me 25 X = O 22 106 X = N-Me 107 X = O NX Bzl N H Bzl N H O 108 1) 2)1 Äq. Bzl-NH2 4 Äq. (CH2O)n 1 Äq. AcOH, HClkonz MeOH, 65°C, 6 h 5 Äq. N2H4∗H2O 6 Äq. KOH Diethylenglykol 3 h, 140°C H2, Pd/C (10%) AcOH (85%) 6 h, Rt., 85% 5 Äq. AcOH MeOH, 12 h Rt., 91% X = N-Me X = O Spezieller Teil 38 Auch bei diesen Synthesen wurden die Edukte der Mannich-Reaktion 17 bzw. 25 und Benzylamin langsam zur Paraformaldehyd-Suspension zugegeben. Anschließend erfolgte lediglich eine Isolierung der Rohprodukte, die dann in der Wolff-Kishner-Reduktion zu den Bispidinen 21 und 29 umgesetzt wurden. Diese ließen sich auf dieser Stufe problemlos durch Destillation von den Nebenprodukten der Mannich-Reaktion 106 und 107 trennen. Dabei fiel der Anteil von 107 wesentlich geringer aus als der von 106, worin auch der Grund für die höhere Ausbeute des N-Benzyloxobispidins 29 lag. Die abschließende Palladium-katalysierte hydrogenolytische Debenzylierung lieferte die beiden Bicyclen in guten Gesamtausbeuten von 47% für das N-Methylbispidin 22 und 61% für das Oxobispidin 108. Der Einsatz von Essigsäure bei der Debenzylierung hatte die Funktion die Aminofunktionen während der Reaktion zu maskieren. Während hier bei der Debenzylierung zum Oxobispidin 108 fünf Äquivalente Essigsäure ausreichten, mußte die Abspaltung der Benzylschutzgruppe vom Bispidin 21 in 85%-iger wäßriger Essigsäure durchgeführt werden. Unter den erst genannten Bedingungen konnte nur geringer Reaktionsfortschritt beobachtet werden. Die Versuche zur Synthese des Thiobispidins 110 sind in Schema 40 dargestellt. Dabei wurden die oben beschriebenen Modifikationen auch auf die Darstellung des N-Benzylthiobispidins 30 übertragen (Schema 40). Dessenungeachtet war in diesem Fall die Bildung des Nebenproduktes 109 der Mannich-Reaktion in erheblichem Umfang zu beobachten, was der Grund für die nur moderate Ausbeute von 39% war. Schema 40: Versuche zur Synthese des Thiobispidins 110. S O 30 (39%) NS Bzl 26 NS Bzl N H Bzl N H S 110 1) 2) 1 Äq. Bzl-NH2, 2.1 Äq. (CH2O)n 1 Äq. AcOH, MeOH, 65°C, 8 h 5 Äq. N2H4∗H2O, 6 Äq. KOH Diethylenglykol, 3 h, 140°C 109 Debenzylierungsversuche: A) H2, Pd/C(10%), AcOH (85%), 12 h, Rt. B) 2.2 Äq. Na, NH3, 2 h, -78°C C) 1) 1-Chlorethylchloroformiat, ClCH2CH2Cl, 3 h, ∆ 2) MeOH, 5 h, ∆ Spezieller Teil 39 Mit keiner der angegebenen Methoden konnte die Debenzylierung zum Thiobispidin 110 erreicht werden. Bei jedem der Versuche wurde das Edukt reisoliert. Für das Scheitern der Palladium-katalysierten hydrogenolytischen Debenzylierung (Versuch A) war vermutlich die Thioetherfunktion verantwortlich, die als Katalysatorgift wirken kann. Erstaunlicherweise konnte auch mit Natrium in Ammoniak (Versuch B) keine Reaktion erreicht werden. Die Umsetzung von N-Benzylthiobispidin 30 mit 1-Chlorethylchloroformiat (Versuch C) sollte zunächst die entsprechende Ammoniumverbindung erzeugen, aus der die Debenzylierung durch Verkochen in Methanol erfolgt.[57] Sterische Gründen verhinderten in diesem Fall die Quarternisierung. An dieser Stelle wurde auf weitere Versuche verzichtet. In völliger Analogie zur Darstellung der C2-symmetrischen Aminoalkohole nach dem konvergenten Syntheseprinzip führte die Umsetzung der Bispidine 22 und 108 mit dem in situ erzeugten chiralen Epoxid 72 in guten Ausbeuten zu den gewünschten dreizähnigen Aminoalkoholen 111 und 112 (Schema 41). Der Aminoalkohol 111 fiel dabei durch seine ausgesprochen hohe Polarität auf, die eine Isolierung sehr schwierig gestaltete. So gelang die Chromatographie an Kieselgel erst durch Zusatz von Wasser zu einem sehr polaren organischen Laufmittelgemisch. Andere Adsorbentien wie Aluminiumoxid oder RP-Kieselgel wurden ohne Erfolg eingesetzt. Schema 41: Konvergente Synthese der dreizähnigen Aminoalkohole 111 und 112. NNMe HO iPr OH iPr Cl O iPr 71 72 111 (73%) 112 (77%) 1.2 Äq. NaOMe MeOH, 1 h, Rt. 22 108 MeOH 12 h, Rt. NO HO iPr N H NMe N H O Spezieller Teil 40 4.3.2 Asymmetrische Ruthenium-katalysierte Transferhydrierung Die Ruthenium-katalysierte Transferhydrierung von Acetophenon 97 (Schema 42) diente als erste Vergleichsmöglichkeit zwischen den dreizähnigen Aminoalkoholen 111 bzw. 112 und den C2-symmetrischen Aminoalkoholen (siehe Kap. 4.1.4.3), wobei die Reaktionen unter identischen Bedingungen durchgeführt wurden. In Tabelle 5 sind die Ergebnisse der Transferhydrierung mit den dreizähnigen Liganden dargestellt. Schema 42: Asymmetrische Ruthenium-katalysierte Transferhydrierung von Acetophenon 97. Der Einsatz beider dreizähniger Aminoalkohole ermöglichte eine Katalyse der Reaktion. Wie schon bei den bisherigen Ergebnissen lagen die erzielten Umsätze mit der Katalysatorvorstufe 92 (Eintrag 3 und 7) höher als mit dem Komplex 101 (Eintrag 6 und 8). Allerdings ließen sich nur mit dem Aminoalkohol 111 Enantiomerenüberschüsse erzielen (Einträge 1-6). Vermutlich ist die koordinative Bindung der Etherfunktion des Liganden 112 an das Ruthenium labiler als die der Aminomethylgruppe des Liganden 111, so daß keine stereoselektive Hydridübertragung auf das Substrat möglich war (Eintrag 7 und 8). Weiterhin zeigte sich eine deutliche Abhängigkeit der mit dem Aminoalkohol 111 erreichten ee-Werte von der eingesetzten Katalysatorvorstufe, sowie von der Reaktionszeit. Die niedrigeren Enantiomerenüberschüsse im Fall des Ruthenium-Komplexes 92 (Eintrag 1-3) liegen zum einen an der höheren Reaktivität des resultierenden Ruthenium-Katalysators. Zum O Ph OH Ph 1 mol% [Ru] 1 mol% Ligand 2.5 mol% KOH i-PrOH, 80°C 97 98[Ru]: 92: [Ru(p-Cym)Cl]2 101: Ru(DMSO)4Cl2 NNMe HO iPr NO HO iPr 111 112 Spezieller Teil 41 anderen behindert vermutlich der sterisch anspruchsvollere p-Cymol-Ligand die Koordination des Aminoalkohols 111. Die Abnahme der ee-Werte mit zunehmender Reaktionsdauer ist mit der Reversibilität der Transferhydrierung zu erklären.[49] Tabelle 5: Ergebnisse der asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97. Eintrag Ligand [Ru] t [h] Umsatz [%][a] ee [%][a,b] 1 111 92 1 56 9 2 111 92 3 79 8 3 111 92 5 90 7 4 111 101 1 44 29 5 111 101 3 49 28 6 111 101 5 54 26 7 112 92 5 89 – 8 112 101 5 43 – a) Bestimmt durch GC an chiraler stationärer Phase (CS FS Cyclodex  -I/P). b) Bei der Transferhydrierung mit dem Aminoalkohol 111 wurde das R-Enantiomer von 98 im Überschuß gebildet. Die Vermutung, daß mit dem Übergang vom vierzähnigen C2-symmetrischen Aminoalkohol 73 auf den entsprechenden dreizähnigen Liganden 111 die Komplexbildung erleichtert wird, wurde mit den Resultaten des Aminoalkohols 111 bestätigt. Das Fehlen einer Koordinationsstelle und der damit verbundene geringere sterische Anspruch des Liganden 111 ermöglichte die Bildung eines stereodifferenzierenden Ruthenium-Komplexes. Die Aussagekraft dieser Beoabachtung sollte mit einer weiteren Modell-Reaktion untersucht werden. Spezieller Teil 42 4.3.3 Asymmetrische Nickel-katalysierte konjugierte Addition von Diethylzink an Chalcon Die enantioselektive Addition von Organozinkreagenzien an α,β-ungesättigte Ketone fand in den letzten Jahren große Beachtung, da sich mit ihr ein Weg zu interessanten chiralen β-substituierten Ketonen eröffnete. Eine Variante war die enantioselektive Addition von Dialkylzinkreagenzien an acyclische Enone mit Hilfe eines chiralen Nickel-Katalysators, der in situ aus Nickel-(II)-acetylacetonat und einem chiralen Liganden generiert wurde. Vielfach kamen hier chirale Aminoalkohole zum Einsatz (Schema 43). Schema 43: Reaktionsbedingungen und ausgewählte Beispiele für Liganden bei der asymmetrischen Nickel-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink. Mit dem dibutylierten Norephedrin 115 gelang es Soai et al. erstmals, bei der Addition von Diethylzink an Chalcon 113 hohe Enantiomerenüberschüsse zu erzielen.[58] Sie konnten dabei zwei Abhängigkeiten beobachten. Die Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel war essentiell, Reaktionen in Toluol lieferten drastisch verringerte Selektivitäten.[59] Ebenso war die Anwesenheit eines Äquivalentes des achiralen 2,2´-Bipyridyls erforderlich. Ph Ph O Ph Ph OEt NH OH Me N OH Me N(nBu)2 Ph OH 113 114 115 17 mol% 116 19 mol% 117 16 mol% Soai et al.: 7 mol% Ni(acac)2 7 mol% 2,2´-Bipyridyl 47% (90% ee) Bolm et al.: 1 mol% Ni(acac)2 79% (82% ee) Feringa et al.: 1 mol% Ni(acac)2 74% (84% ee) ZnEt2MeCN -30°C Ph Spezieller Teil 43 Bolm et al. setzten chiral substituierte Pyridin-Liganden wie 116 ein. [60] Auch sie konnten zeigen, daß nur der Einsatz von Acetonitril als Lösungsmittel hohe Enantioselektivitäten ermöglichte. Ferner beobachteten sie bei Verwendung substöchiometrischer Mengen des chiralen Liganden und katalytischer Mengen der Nickelverbindung die höchsten ee-Werte. Bei dem Versuch cyclische Substrate einzusetzen, ließ sich keine Selektivität erreichen. Verschiedene von Campher abgeleitete Liganden, wie der Aminoalkohol 117, wurden von Feringa et al. als Liganden bei Nickel-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Enone getestet.[61,62] Ihre Ergebnisse[61] untermauerten die bisherigen Beobachtungen. Auch sie erhielten mit substöchiometrischen Mengen des chiralen Aminoalkohols und katalytischen Mengen an Nickel-(II)-acetylacetonat die größten Enantiomerenüberschüsse. Desweiteren testeten sie verschiedene Lösungsmittel mit dem Ergebnis, daß nur mit Nitrilen hohe ee-Werte möglich waren. So ließen sich mit Propionitril und Butyronitril als Lösungsmittel unter den gleichen Reaktionsbedingungen sogar noch höhere Selektivitäten erzielen als mit Acetonitril. Der Übergang zu cyclischen Enonen als Substrate war gleichbedeutend mit dem Verlust der Selektivität.[62] Bolm et al. schlugen für die Nickel-katalysierte konjugierte Addition von Diethylzink an Enone den in Schema 44 skizzierten Mechanismus vor.[60] Bei ihren Annahmen bezogen sie sich auf die Untersuchungsergebnisse der Nickel-katalysierten konjugierten Addition von Alkenylzirkoniumreagenzien an Enone von Schwartz et al..[63] Schema 44: Von Bolm et al. postulierter Mechanismus der Nickel-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Enone. Ph Ph O Ph Ph O-NiIII Ph Ph O- Ph Ph ONiIII Et ZnEt Ph Ph OEt ZnEt Ph Ph OEt NiI NiII ZnEt2 -NiI H2O 113 114 118 119 120 121 Spezieller Teil 44 Durch die Reaktion mit Diethylzink wird eine katalytisch aktive Nickel-(I)-Spezies generiert, die durch einen Elektronentransfer auf das Substrat 113 das Ketylradikal 118 erzeugt. Dieses kann nun mit der daraus entstandenen Nickel-(II)-Verbindung zum Intermediat 119 reagieren. Eine Transmetallierung mit Diethylzink liefert das Nickel-(III)-Intermediat 120, aus dem durch reduktive Eliminierung das Zinkenolat 121 entsteht. Die Hydrolyse liefert das Produkt 114. Bei diesem Mechanismus erfolgt die Stereoselektion mit der Bildung der Zwischenstufe 120 und der anschließenden reduktiven Eliminierung zum Produktenolat 121. Die erzielten Erfolge mit den Aminoalkoholen 115-117 waren der Anlaß, die in Schema 45 gezeigten Liganden in dieser Reaktion zu testen. Besonderes Augenmerk sollte wiederum auf den Vergleich der C2-symmetrischen Aminoalkohole 122, 73 und 74 mit den dreizähnigen Liganden 123, 111 und 112 gelegt werden. Die beiden Norephedrin-Derivate 122 und 123 wurden von O. Huttenloch entwickelt.[64] Schema 45: Bei der Nickel-katalysierten konjugierten Addition getestete Liganden. Unter den in Schema 46 angegebenen Bedingungen, die sich an den Arbeiten von Feringa et al. orientierten,[61,62] wurde der Einsatz der Aminoalkohole bei der Nickel-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113 untersucht. Die Vorkomplexierung der Nickelverbindung mit dem chiralen Liganden erfolgte durch einstündiges Erhitzen unter Rückfluß. Nach Zugabe des Chalcons 113 und Kühlen auf die Reaktionstemperatur wurde das Reagenz zugegeben. In Tabelle 6 sind die Ergebnisse zusammengefaßt. NNMe HO iPr NO HO iPr NNMe HO Ph Me NN HOOHiPr iPr N N MeMe iPrHOiPr OH NN HOOHPh Ph MeMe 111 112 73 74122 123 Spezieller Teil 45 Schema 46: Asymmetrische Nickel-katalysierte konjugierte Addition von Diethylzink an Chalcon 113 in Gegenwart chiraler Aminoalkohole. Tabelle 6: Ergebnisse der asymmetrischen Nickel-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113 in Gegenwart chiraler Aminoalkohole. Eintrag Ligand Variante Ausbeute [%] ee [%][a,b] 1 111 A 69 53 2 111 A 33 45 [c] 3 111 B 76 70 4 111 B 24 50 [d] 5 111 B 15 55 [c] 6 112 A 96 58 7 112 B 93 68 8 123 A 92 79 9 123 B 86 85 10 73 A 95 0 11 74 A 89 0 12 122 A 96 0 a) Bestimmt durch HPLC an chiraler stationärer Phase (DAICEL Chiracel OD). b) In allen Reaktionen mit Enantiomerenüberschuß wurde das S-Enantiomer von 114 bevorzugt gebildet. c) Die Reaktionen wurden bei – 50°C durchgeführt. d) Es wurde kein 2,2´-Bipyridyl als Coligand eingesetzt. Ph Ph O Ph Ph OEt 113 114 1.5 Äq. ZnEt2 MeCN, -30°C, 16h Variante A: 7 mol-% Ni(acac)2 16 mol-% Ligand Variante B: 1 mol-% Ni(acac)2 1 mol-% 2,2´-Bipyridyl 20 mol-% Ligand Spezieller Teil 46 Noch viel deutlicher als bei der Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung fielen hier die Unterschiede zwischen den vierzähnigen Liganden 73, 74 und 122 und den dreizähnigen Liganden 111, 112 und 123 aus. Während mit letzt genannten bei guten bis sehr guten Ausbeuten moderate bis gute Selektivitäten zu verzeichnen waren (Eintrag 1–9), ließen sich mit den C2-symmetrischen Liganden 73, 74 und 122 lediglich hohe Ausbeuten erzielen (Eintrag 10–12). Wiederum waren die vierzähnigen Aminoalkohole nicht in der Lage, mit dem Metall einen Komplex zu bilden, der die Selektivität der Reaktion beeinflussen konnte. Bei der Verwendung der dreizähnigen Aminoalkohole 111, 112 und 123 waren die unter den Bedingungen der Variante A erzielten ee-Werte (Eintrag 1,6 und 8) geringer als mit der Variante B Erreichten (Eintrag 3, 7 und 9). Versuche, durch eine Erniedrigung der Reaktionstemperatur die Selektivität zu erhöhen, schlugen bei beiden Varianten fehl (Eintrag 2 und 5). Daß die Verlangsamung der Reaktion einher ging mit niedrigerer Selektivität und Ausbeute, deckt sich mit den Beobachtung von Bolm et al..[60] Sie vermuteten mit fortschreitender Reaktionsdauer die Bildung katalytisch aktiver Nickel-Komplexe außerhalb des in Schema 44 beschriebenen Katalysecyclus, wodurch die ee-Werte sanken. Am Beispiel des Liganden 111 konnte ferner gezeigt werden, daß bei der Variante B ohne das 2,2´- Bipyridyl als Coligand Selektivität und Ausbeute stark absinken (Eintrag 4). Dies kann damit erklärt werden, daß sich aufgrund des großen Ligandenüberschusses katalytisch inaktive Ni/Ligand-Komplexe bildeten, was durch den Einsatz des besser chelatisierenden 2,2´- Bipyridyl verhindert werden kann. Eine Betrachtung der Ergebnisse mit den drei dreizähnigen Liganden zeigt, daß sowohl das bicyclische Grundgerüst als auch der chirale Substituent am Stickstoff die Additionsreaktion beeinflussen. Zum einen zeigt der Vergleich der Liganden 111 (Eintrag 1 und 3) und 112 (Eintrag 6 und 7), daß sich die geringere sterische Hinderung der Etherfunktion des Liganden 112 günstig auf die Ausbeute auswirkt. Während unter den Bedingungen der Variante B die erreichten ee-Werte nahezu gleich sind (Eintrag 3 und 7), konnte mit dem Aminoalkohol 112 unter den Bedingungen der Variante A sogar eine höhere Selektivität erzielt werden (Eintrag 6 versus 1). Mit dem von Norephedrin abgeleiteten Aminoalkohol 123[64] wurden bei sehr guten Ausbeuten die höchsten Enantiomerenüberschüsse erreicht (Eintrag 8 und 9). Das zusätzliche Stereozentrum in der Seitenkette bewirkt also eine größere Stereodifferenzierung bei der Übertragung eines Ethylrestes auf das Substrat. Spezieller Teil 47 Die Additionsreaktionen in Gegenwart der dreizähnigen Liganden 111, 112 und 123 ergaben immer das S-Enantiomer des Produktes 114. Dies läßt sich auf der Basis der von Bolm et al.[60] gemachten Annahmen für die Nickel-katalysierte konjugierte Addition von Diethylzink mit dem in Schema 47 gezeigten Mechanismus am Beispiel des Liganden 123 erklären. Schema 47: Möglicher Mechanismus der Nickel-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113. Aus der Reaktion von Diethylzink mit dem Ni(II)-Komplex 124 entsteht die katalytisch aktive Ni(I)-Spezies 125. Nach einer Elektronentransferreaktion mit Chalcon 113 und einer Transmetallierung mit Diethylzink bildet sich der Ni(III)-Enolat-Komplex 126, aus dem durch reduktive Eliminierung das Produktenolat 121 sowie die katalytisch aktive Ni(I)-Spezies 125 freigesetzt werden. Mit dem postulierten Intermediat 126 läßt sich die beobachtete Favorisierung des S-Enantiomers bei der konjugierten Addition an Chalcon 113 anschaulich Ni O N N H Ph O Me Et Ph Ph ZnEt H Me L*Ni(II) L*Ni(I) Et ZnEt2 Ph Ph O Ph Ph OZnEtEt + ZnEt2 124 125 126 121 2M HCl Ph Ph OEt 114 113 H Spezieller Teil 48 begründen. In der vorliegenden räumlichen Anordnung sind die sterischen Wechselwirkungen zwischen den Substitutenten der Bispidinseitenkette und der β-Phenylgruppe des Enolates minimiert, wodurch die Übertragungsrichtung des Ethylrestes vom Nickel auf das Enolat vorgegeben wurde. Die Annahme, daß der Katalysecyclus über den Ni(III)-Enolat-Komplex 126 verläuft, wäre auch eine Erklärung, warum mit den C2-symmetrischen Aminoalkoholen 73, 74 und 122 nur racemisches Produkt gebildet wurde. Die Bildung eines derartigen Komplexes ist vermutlich nicht möglich, da anstelle des Enolates die zweite Aminoalkohol- Einheit an das Nickel koordiniert. In weiterführenden Studien sollte geklärt werden, inwieweit andere Übergangsmetalle sich als Katalysatoren für die konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon in Gegenwart des chiralen Liganden 111 eignen und welchen Einfluß das Lösungsmittel auf die Reaktion hat (Schema 48). Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle 7 aufgelistet. Schema 48: Untersuchungen zu den Einflüssen unterschiedlicher Metallverbindungen und Lösungsmittel bei der asymmetrischen konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113. Feringa et al. testeten auch Co(acac)2[65] und ZnCl2[66] als Katalysatoren bei der konjugierten Addition von Diethylzink an Enone. Dabei erhielten sie vor allem mit dem Kobalt-Komplex gute Ausbeuten und Selektivitäten. Unter den in Schema 48 gezeigten Bedingungen ließen sich aber weder mit Kobalt-, Zink- oder Kupferverbindungen erwähnenswerte Ergebnisse erzielen (Eintrag 1, 2 und 3). Der Aminoalkohol 111 ist also für diese Metalle kein geeigneter Ligand bei der konjugierten Addition. Die Ergebnisse der Versuche mit unterschiedlichen Lösungsmitteln (Eintrag 4–8) spiegelten die von Bolm et al.[60] und Feringa et al.[61] gemachten Erkenntnisse bis auf eine Ausnahme Ph Ph O Ph Ph OEt 113 114 7 mol% Metallsalz 16 mol% 111 1.5 Äq. ZnEt2 -30°C, 16h NNMe HO iPr 111 Spezieller Teil 49 wieder. Eine Verbesserung der Selektivität im Vergleich zu Acetonitril (Eintrag 4) war bei der Verwendung von Propionitril (Eintrag 5) im Gegensatz zu Feringa et al.[61,62] nicht zu beobachten. Bei den Additionsreaktionen in anderen Lösungsmitteln ließen sich kaum Enantiomerenüberschüsse beobachten (Eintrag 6–8). Lediglich beim Einsatz von Toluol konnte noch eine gute Ausbeute erzielt werden (Eintrag 7). Vermutlich liegt der Grund in der Eigenschaft der Nitrile, während der Reaktion selbst als Coligand fungieren zu können. Bolm et al.[60] schrieben dem Acetonitril als Coligand eine stabilisierende Funktion der intermediär gebildeten katalytisch aktiven Nickel-Spezies zu. Tabelle 7: Ergebnisse der Untersuchungen zu den Einflüssen unterschiedlicher Metallsalze und Lösungsmittel bei der asymmetrischen konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113. Eintrag Metallsalz Lösungsmittel Ausbeute [%] ee [%][a,b] 1 Co(acac)2 MeCN 13 6 2 Cu(OTf)2 MeCN 39 0 3 Zn(OTf)2 MeCN 0 – 4 Ni(acac)2 MeCN 69 53 5 Ni(acac)2 Propionitril 47 48 6 Ni(acac)2 CH2Cl2 36 2 7 Ni(acac)2 Toluol 61 11 8 Ni(acac)2 THF 11 0 a) Bestimmt durch HPLC an chiraler stationärer Phase (DAICEL Chiracel OD). b) In allen Reaktionen mit Enantiomerenüberschuß wurde das S-Enantiomer von 114 bevorzugt gebildet. Spezieller Teil 50 4.3.4 Schlußfolgerung Auch bei der Darstellung der dreizähnigen Aminoalkohole 111 und 112 bewährte sich das konvergente Synthesekonzept. Erstmals konnte dabei das Oxobispidin 108 synthetisiert werden, wohingegen die Versuche zur Darstellung des Thiobispidins 110 an der Abspaltung der Benzylgruppe scheiterten. Da nun zusammen mit dem Bispidin 10 und dem [3.3.0]- Bicyclus 35 vier verschiedene Ligandenvorläufer zur Verfügung standen, wurde auf weitere Syntheseversuche verzichtet. Eindrucksvoll bestätigten die Ergebnisse der dreizähnigen Aminoalkohole bei der Nickel- katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113 die in Kap. 4.1.5 getroffene Annahme, daß sich durch die Reduzierung der Koordinationsmöglichkeiten bei den C2-symmetrischen Liganden um eine Hydroxyfunktion effektive Aminoalkohol-Metall- Katalysatoren erzeugen lassen. Aber die Ergebnisse bei der Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97 zeigen auch, daß die Einsatzbreite der Liganden beschränkt ist. Aus den beiden oben genannten Gründen sollte im folgenden die Synthese nach dem konvergenten Prinzip und die Anwendungsmöglichkeiten dreizähniger Oxazolin-Liganden untersucht werden. Als Testreaktionen wurde die Rhodium- bzw. Iridium-katalysierte Transferhydrierung und die Kupfer-katalysierte Oxa-Diels-Alder-Reaktion ausgewählt. In beiden Reaktionstypen wurden Oxazoline schon als Liganden eingesetzt.[10] Desweiteren war geplant, die vier zur Verfügung stehenden Bicyclen 10, 22, 35 und 108 zum Aufbau von Phosphoramidit-Liganden zu nutzen, was aus mehreren Gründen interessant erschien. Zum einen reduziert sich die Zahl der Kordinationsstellen nochmals und man erhielte zweizähnige Liganden, die aber immer noch durch das bicyclische Grundgerüst geprägt waren. Zum anderen sind viele Beispiele für hoch effiziente Liganden mit Phosphor- Donoren für die Übergangsmetallkatalyse bekannt.[7] Spezieller Teil 51 4.4 Synthese und Anwendungen chiraler dreizähniger Oxazolin-Liganden mit [3.3.1]-bicyclischem Grundgerüst 4.4.1 Konvergente Synthese der chiralen dreizähnigen Oxazoline Da eine lineare Synthese aufgrund der teilweise drastischen Reaktionsbedingungen der einzelnen Stufen auszuschließen war, standen zwei unterschiedliche Wege für die Synthese der Oxazolin-Liganden 127 und 128 zur Auswahl (Schema 49). Zum einen war es vorstellbar, die Oxazolinfunktion durch Übergangsmetall-katalysierte Umsetzung[67] von L-Valinol 54b mit den Nitrilen 129 und 130, welche aus der Kupplung der Bispidine 22 und 108 mit Iodacetonitril 131 erhältlich wären, zu erzeugen (Weg A). Auf der anderen Seite sollte auch eine Substitutionsreaktion des Oxazolin-Bausteins 132 und den Bispidinen 22 und 108 möglich sein (Weg B). Derartige Oxazolin-Synthons sind sehr leicht aus den entsprechenden Aminoalkoholen und dem Iminoesterhydrochlorid 133 zugänglich.[68] Schema 49: Retrosynthetische Analyse für die Oxazolin-Liganden 127 und 128. NX N O iPr N H X Cl N O iPr NH2iPr OH Cl NHEtO HCl NX CN N H X CN I NH2iPr OH 127 X = N-Me 128 X = O 54b 129 X = N-Me 130 X = O 22 X = N-Me 108 X = O 22 X = N-Me 108 X = O 132 54b 133 131 + + + + Weg A Weg B Spezieller Teil 52 Als erstes wurde die Synthese des Oxazolin-Liganden 127 nach Weg A untersucht. Durch Umsetzung des N-Methylbispidins 22 mit Iodacetonitril unter basichen Bedingungen ließ sich in sehr guten Ausbeuten das für die Kupplungsreaktionen benötigte Nitril 129 darstellen (Schema 50). Die anschließende ZnCl2–katalysierte Reaktion des Nitrils 129 mit L-Valinol 54b schlug fehl (Versuch A). Da nicht auszuschließen war, daß das Nitril 129 als Chelatligand für das Zink fungieren kann, was die Katalyse der Kondensationsreaktion behindern könnte, wurden auch Versuche mit stöchiomertrischen Mengen an ZnCl2 durchgeführt (Versuch B und C). Jedoch konnte auch in diesen Fällen keine Produktbildung beobachtet werden. Vielmehr wurde bei jedem der Versuchen der Aminoalkohol 54b in hoher Ausbeute reisoliert. Diese Ergebnisse decken sich mit den Resultaten von Bolm et al.,[69] die unter diesen Bedingungen mit aliphatischen Nitrilen ebenfalls keine Oxazoline erhielten. Schema 50: Versuche zur Synthese des Oxazolins 127 via Nitril 129. Der Syntheseweg B (Schema 49) erforderte zunächst die Darstellung eines für die Umsetzung mit den Bispidinen 22 und 108 geeigneten Oxazolin-Synthons. Die Synthese hierzu ist in Schema 51 beschrieben. Durch Einleiten von HCl-Gas in die Reaktionsmischung erhielt man ausgehend von Chloracetonitril 134 das Hydrochlorid 133 in quantitativer Ausbeute.[70] Die folgende Umsetzung mit den beiden Aminoalkoholen 54b und 135 unter basischen Bedingungen lieferte in guten Ausbeuten die Oxazolin-Bausteine 132 und 136. Im Fall des von L-Valinol abgeleiteten Oxazolins 132 mußte bei der Aufarbeitung seine leichte Flüchtigkeit beachtet werden. Auf das (1R,2S)-cis-1-Aminoindan-2-ol 135 wurde zurückgegriffen, da hiervon abgeleitete Oxazolin-Liganden in asymmetrischen Reaktionen ebenfalls sehr gute Ergebnisse zeigten.[10] NH2iPr OH NN CN N H N 12922 2 Äq. K2CO3 Me Me NN N O iPr 127 Me 54b Aceton, 1 h 50°C, 89% CN I1.1 Äq. 131 Chlorbenzol 2 d, ∆ Versuche mit: A. 0.2 Äq. ZnCl2 B. 1.3 Äq. ZnCl2 C. 2.2 Äq. ZnCl2 Spezieller Teil 53 Schema 51: Darstellung der Oxazolin-Bausteine 132 und 136. Schema 52: Konvergente Synthese der Oxazolin-Liganden 127, 128 und 137. Cl N O iPr Cl NHEtO HCl NH2iPr OH 132 (71%) 54b 133 NH2 OH135 Cl N O 136 (84%) CN Cl 134 1.1 Äq. EtOH HClGas, Et2O 3 d, -30°C, 99% 1.2 Äq. NEt3 CH2Cl2, 12 h, Rt. Cl N O iPr 132 Cl N O 136 NX N O iPr N H X NN N O Me 137 (61%) 127 (74%) X = N-Me 128 (67%) X = O 22 X = N-Me 108 X = O 2 Äq. K2CO3, 0.1 Äq. NaI Aceton, 2 h, ∆ Spezieller Teil 54 Unter basischen Bedingungen und mit katalytischen Mengen an Natriumiodid wurden die Substitutionsreaktionen der Bispidine 22 und 108 mit den Oxazolin-Bausteinen 132 und 136 durchgeführt (Schema 52). Die Oxazoline 127, 128 und 137 ließen sich in guten Ausbeuten isolieren, obwohl man wiederum bei den Liganden 127 und 137 mit N-Methylbispidin- Grundgerüst die erstaunlich hohe Polarität beobachten konnte. Sie ließen sich analog zum entsprechenden Aminoalkohol 111 nur mit dem Zusatz von Wasser zur mobilen Phase an Kieselgel chromatographieren. 4.4.2 Versuche zur asymmetrischen Iridium-, Rhodium- und Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung Neben Ruthenium-Komplexen wurde auch der Einsatz von in situ erzeugten chiralen Iridium- und Rhodium-Komplexen als Katalysatoren bei der Transferhydrierung untersucht (Schema 53). Pfaltz et al.[71] konnten dabei mit den von ihnen entwickelten C2-symmetrischen Oxazolin-Liganden, wie z.B. 138, bei der Iridium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97 unter den angegebenen Bedingungen moderate Selektivitäten in sehr guten Ausbeuten erzielen. Die Reaktionsgeschwindigkeit war im Allgemeinen sehr hoch. Schema 53: Asymmetrische Transferhydrierung von Acetophenon 97 mit chiralen Iridium- bzw. Rhodium-Katalysatoren. N O N O iPr iPr NHMe Ph MeHN Ph 0.5 mol-% [Ir(COD)Cl]2 1.3 mol-% 138 2 mol-% KOH i-PrOH, 3 h, 80°C 89% (58% ee) 2.5 mol-% [Rh(C6H10)Cl]2 10 mol-% 139 30 mol-% KOH i-PrOH, 7 d, Rt. 100% (67% ee) 138 Pfaltz et al. 139 Lemaire et al. O Ph OH Ph 97 98 Spezieller Teil 55 Lemaire et al.[72] setzten C2-symmetrische Diamine vom Typ 139 als Liganden für die Rhodium-katalysierte Transferhydrierung von Acetophenon 97 ein. Im Gegensatz zur Iridium-katalysierten Variante waren für vollständige Umsetzung sehr lange Reaktionszeiten notwendig, obwohl die eingesetzte Katalysatormenge größer war. Die mechanistischen Überlegungen von Lemaire et al.[72] gleichen dabei dem von Noyori et al.[49] aufgestellten Mechanismus für die Ruthenium-katalysierte Transferhydrierung (Schema 34, Kap. 4.1.4.3). Aufgrund der interessanten Kombination von sp3- und sp2-hybridisierten Stickstoffatomen in einem Molekül, sollten die dargestellten Oxazolin-Liganden 127, 128 und 137 (Schema 54) ebenfalls als Liganden bei der Transferhydrierung getestet werden. Schema 54: Bei der Iridium- Rhodium- und Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97 getestete Liganden. Die Versuche zur Iridium-katalysierten Transferhydrierung mit den Oxazolin-Liganden 127, 128 und 137 wurden unter den von Pfaltz et al.[71] beschriebenen Bedingungen durchgeführt (Schema 55). In keinem Fall konnte dabei die Bildung des Produktes 98 nachgewiesen werden. Schema 55: Versuche zur Iridium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97. NN N O iPr NN N O Me 137127 NO N O iPr 128 Me O Ph OH Phi-PrOH, 1 d, 80°C 97 98 0.5 mol-% [Ir(COD)Cl]2 1.3 mol-% Ligand 2 mol-% KOH Spezieller Teil 56 Dies bedeutet, daß die hier vorgestellten Oxazolin-Liganden (Schema 54) nicht in der Lage sind mit Iridium in dieser Reaktion katalytisch aktive Komplexe zu bilden. Entweder wird mit den Liganden kein Chelat-Komplex gebildet oder aber in einem möglichen Komplex ist das Metall sterisch derart abgeschirmt, daß weder Substrat noch Reagenz das Reaktionszentrum erreichen können. Dieser Aspekt trifft vor allem auf die Oxazolin-Liganden 127 und 137 zu, die das N-Methylbispidin 22 als Grundgerüst haben. Die Versuche zur Rhodium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97 (Schema 56) verliefen ähnlich erfolglos (Tabelle 8). Dabei konnte unter den Bedingungen von Lemaire et al.[72] mit dem Liganden 127 kein Umsatz erzielt werden (Eintrag 1). Ohne Resultat blieb auch der Versuch die Reaktionstemperatur zu erhöhen (Eintrag 2). Erst als auch die Vorkomplexierung des Liganden mit dem Rhodium-Komplex bei 80°C durchgeführt wurde, konnte die Bildung des Produktes 98 in geringer Ausbeute beobachtet werden (Eintrag 3). Schema 56: Versuche zur Rhodium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97. Tabelle 8: Ergebnisse der Versuche zur Rhodium-katalysierten Transferhydrierung. Eintrag Ligand t [d] Umsatz [%][a] ee [%][a] 1[b,c] 127 2 – – 2[c] 127 2 – – 3 127 1 23 0 4 137 1 27 0 5 128 2 14 0 a) Bestimmt durch GC an chiraler stationärer Phase (CS FS Cyclodex  -I/P). b) Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. c) Die Vorkomplexierung des Liganden mit dem Rhodium-Komplex erfolgte bei Raumtemperatur. O Ph OH Phi-PrOH, 80°C 97 98 2.5 mol-% [Rh(C6H10)Cl]2 10 mol-% Ligand 30 mol-% KOH Spezieller Teil 57 Die anderen beiden Oxazolin-Liganden 128 und 137 ergaben ebenfalls nur geringe Ausbeuten ohne Selektivität zu erzielen (Eintrag 4 und 5). Da der Umsatz mit dem Liganden 128 (Eintrag 5) noch geringer war als der mit dem Oxazolin 127 erzielte (Eintrag 3), läßt sich sterische Hinderung als Ursache ausschließen. Die Ergebnisse zeigen vielmehr, daß sich die eingesetzten Oxazoline 127, 128 und 137 nicht als Liganden für die Rhodium-katalysierte Transferhydrierung eignen. Auf dieselbe Art und Weise wie die Aminoalkohole (Kap. 4.1.4.3 und 4.3.2) wurden auch die dreizähnigen Oxazoline 127, 128 und 137 als Liganden bei der Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97 getestet (Schema 57). Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle 9 aufgeführt. Schema 57: Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97. Tabelle 9: Ergebnisse der Versuche zur asymmetrischen Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von Acetophenon 97. Eintrag Ligand [Ru] t [h] Umsatz [%][a] ee [%][a] 1 127 92 5 quant. 0 2 127 101 24 – – 3 128 92 8 78 0 4 128 101 24 – – 5 137 92 5 quant. 0 a) Bestimmt durch GC an chiraler stationärer Phase (CS FS Cyclodex  -I/P). O Ph OH Phi-PrOH, 80°C 97 98[Ru]: 92: [Ru(p-Cym)Cl]2 101: Ru(DMSO)4Cl2 1 mol% [Ru] 1 mol% Ligand 2.5 mol% KOH Spezieller Teil 58 Keiner der verwendeten Liganden ermöglichte eine stereoselektive Transferhydrierung von Acetophenon 97. Noch viel deutlicher als bei den Aminoalkoholen beobachtet werden konnte, war die Abhängigkeit des Umsatzes der Reaktion von der eingesetzten Katalysatorvorstufe. Im Fall der Ruthenium-Verbindung 101 ließ sich mit den beiden Liganden 127 (Eintrag 2) und 128 (Eintrag 4) kein Umsatz erzielen. Dahingegen wurde Acetophenon 97 bei der Verwendung des Ruthenium-Komplexes 92 mit den Oxazolinen 127 (Eintrag 1) und 137 (Eintrag 5) vollständig umgesetzt. Selbst mit dem vom Oxobispidin 108 abgeleiteten Liganden 128 konnte ein hoher Umsatz erreicht werden (Eintrag 3). Die hohen Umsätze zeigen, daß eine Komplexierung durch die Oxazoline 127, 128 und 137 vorgelegen hat, diese aber keine stereodifferenzierende Wirkung besitzt. 4.4.3 Asymmetrische Kupfer-katalysierte Oxa-Diels-Alder-Reaktion Asymmetrische Oxa-Diels-Alder-Reaktionen sind eine elegante Methode zum Aufbau enantiomerenreiner Heterocyclen. In den letzten Jahren wurden vermehrt C2-symmetrische Kupfer-(II)-Bisoxazolin-Komplexe als chirale Lewis-Säuren für diesen Reaktionstyp eingesetzt.[10] Als Dienkomponente diente häufig Danishefsky´s Dien 140 und als Carbonylverbindungen Glyoxylate 141[73] und Pyruvate 142[74] (Schema 58). Bei der Kupfer-katalysierten Oxa-Diels- Alder-Reaktion beobachtete man dabei die gleichzeitige Bildung der Cycloadditionsprodukte 145 bzw. 146 und der En-Reaktionsprodukte 143 bzw. 144, die sich anschließend mit Trifluoressigsäure in die gewünschten Produkte 145 bzw. 146 überführen ließen.[73,75] Evans et al.[76] schlagen für die Funktionsweise des Kupfer-Katalysators ein Chelat-Modell vor, bei dem das Dienophil durch Koordination an den chiralen C2-symmetrischen Kupfer-Komplex aktiviert wird. Dieser Dienophil-Kupfer-Chelat-Komplex ermöglicht schließlich auch die Stereodifferenzierung bei der Cycloadditionsreaktion. Oxa-Diels-Alder-Reaktionen mit aliphatischen oder aromatischen Aldehyden als Dienophile wurden für die Kupfer-katalysierte Variante bisher nicht beschrieben. Beispiele gibt es hierzu mit anderen chiralen Lewis-Säuren wie z. B. den Oxaborolizidinen von Corey et al.[77] und Yamamoto et al.[78] sowie den Chrom- (III)-Salen-Komplexen von Jacobsen et al..[79] Spezieller Teil 59 Schema 58: Beispiele für asymmetrische Kupfer-katalysierte Oxa-Diels-Alder-Reaktionen. Aufgrund der schon erwähnten interessanten Kombination von sp2- und sp3-hybridisierten Stickstoffatomen in einem Ligand-Molekül sollten die dargestellten dreizähnigen Oxazoline 127, 128 und 137 (Schema 59) auch als Liganden bei der Kupfer-katalysierten Oxa-Diels- Alder-Reaktion getestet werden. Schema 59: Bei der Kupfer-katalysierten Oxa-Diels-Alder-Reaktion eingesetzte Liganden. Zunächst sollte dabei die Cycloaddition von Benzaldehyd 149 und Danishefsky´s Dien 140 untersucht werden (Schema 60). In Tabelle 10 sind die Ergebnisse zusammengefaßt. Die NN N O iPr NN N O Me 137127 NO N O iPr 128 Me TMSO OMe O O CO2Et O CO2EtR MeO CO2Et O OTMS 140 141 R = H 142 R = Me R 143 R = H 144 R = Me 145 (R = H) 146 (R = Me) CH2Cl2 + 10 mol-% [Cu] 11 mol-% Ligand + CF3COOH N N OO Cu TfO OTf N N OO Cu TfO OTftBu tBu Ghosh et al. 9 h, -78°C 145 (70%, 72% ee) Jorgensen et al. 30 h, -40°C 146 (78%, 99% ee) 147 148 R Spezieller Teil 60 Wahl von Benzaldehyd 149 als Dienophil wurde aufgrund der Überlegung getroffen, daß dieses Substrat in Gegenwart der dreizähnigen Liganden nur eine Koordinationsstelle am Kupfer-Katalysator belegt. Falls sich die Kupfer-Komplexe mit den chiralen Oxazolinen als effiziente Lewis-Säuren erwiesen, sollte auch der Einsatz von Glyoxylaten als Carbonyl- Komponente untersucht werden. Schema 60: Asymmetrische Kupfer-katalysierte Oxa-Diels-Alder-Reaktion. Bei der üblichen Vorkomplexierung der Kupfer-Verbindung mit den Oxazolinen beobachtet man direkt nach Zugabe des Methylenchlorids eine tiefblaue Färbung der Lösung, was sich mit der Bildung eines Kupfer-Ligand-Komplexes erklären läßt. Die Zugabe der Reaktionspartner erfolgte in der Reihenfolge Benzaldehyd 149, Danishefsky´s Dien 140. Tabelle 10: Ergebnisse der asymmetrischen Kupfer-katalysierten Oxa-Diels-Alder-Reaktion von Benzaldehyd 149 mit Danishefsky´s Dien 140.[a] Eintrag Ligand Temperatur [°C] Ausbeute [%] ee [%][b] 1 127 -30 0 – 2 127 0 0 – 3 137 0 0 – 4 128 0 45 20[c] 5 128 20 57 0 a) Die Zugabe des Diens 140 erfolgte bei –30°C, anschließend wurde die Reaktionsmischung bei der angegebenen Temperatur gerührt. b) Bestimmt durch HPLC an chiraler stationärer Phase (DAICEL Chiracel OD). c) Das S-Enantiomer wurde bevorzugt gebildet. TMSO OMe O O Ph O PhH 140 CH2Cl2, 12 h 10 mol-% Cu(OTf)2 11 mol-% Ligand + 149 150 Spezieller Teil 61 Mit den beiden Oxazolinen 127 und 137 konnte kein Umsatz erzielt werden (Eintrag 1–3). In beiden Fällen ist die Komplexierung durch den Liganden vermutlich so gut, daß das Kupferatom abgeschirmt und damit keine Aktivierung der Carbonylgruppe möglich war. Dahingegen konnte mit dem Liganden 128 in moderaten Ausbeuten und geringem ee-Wert das Produkt 150 erhalten werden (Eintrag 4). Eine weitere Erhöhung der Reaktionstemperatur ermöglichte zwar eine Verbesserung der Ausbeute allerdings verbunden mit dem Verlust der Selektivität (Eintrag 5). Daß im Gegensatz zu den vom N-Methylbispidin 22 abgeleiteten Liganden Produktbildung beobachtet wurde, liegt an der geringeren sterischen Hinderung und der labileren Koordination der Etherfunktion des Oxazolins 128. Trotz allem war die Aktivierung der Cycloaddition durch diesen Kupfer-Ligand-Komplex gering. Aufgrund dieser Erkenntnisse wurde auf weitere Versuche mit Glyoxylaten als Dienophile verzichtet. Die Versuche, unter den gleichen Bedingungen Zink- oder Magnesium-Komplexe der Liganden 127 bzw. 128 einzusetzen, schlugen fehl (Schema 61). Schon bei der Vorkomplexierung der Metallsalze mit den Oxazolinen wurde visuell keine Löslichkeit der entsprechenden Komplexe beobachtet. Für diese Metalle eignen sich die dreizähnigen Liganden als Chelatbildner nicht. Schema 61: Versuche zur Magnesium- bzw. Zink-katalysierten Oxa-Diels-Alder-Reaktion. 4.4.4 Schlußfolgerung Mit der konvergenten Synthese der dreizähnigen Oxazolin-Liganden 127, 128 und 137 konnte gezeigt werden, daß sich so auch labilere funktionelle Gruppen als Substituenten am bicyclischen Grundgerüst einführen lassen. TMSO OMe O O Ph O PhH 140 CH2Cl2, 1 d, 0° C, 10 mol-% Zn(OTf)2 oder Mg(OTf)2 11 mol-% 127 oder 128 + 149 150 Spezieller Teil 62 Die erhofften positiven Ergebnisse konnten mit diesem Ligandentyp nicht erzielt werden. Für die Transferhydrierung mit Iridium-, Rhodium- und Ruthenium-Komplexen waren die Oxazoline 127, 128 und 137 als Liganden ungeeignet, auch wenn im Fall der Ruthenium- Komplexe eine erstaunlich hohe Reaktionsgeschwindigkeit beobachtet wurde. Bei den Untersuchungen zur Kupfer-katalysierten Oxa-Diels-Alder-Reaktion von Benzaldehyd 149 und Danishefsky´s Dien 140 trat ein anderes Problem auf. Durch die gute Komplexierung des Kupfers mit den Oxazolin-Liganden 127 und 137 war das Kupfer sterisch derart abgeschirmt, daß keine Katalyse der Reaktion möglich war. Lediglich mit dem vom Oxobispidin 108 abgeleiteten Liganden 128 ließ sich eine moderate Ausbeute mit mäßiger Selektivität erzielen, doch auch bei dieser Reaktion war die Katalysewirkung durch den Kupfer-Ligand-Komplex nur gering. Mit Zink- und Magnsium-Verbindungen erfolgte keine Bildung katalytisch aktiver Komplexe. Spezieller Teil 63 4.5 Synthese und Anwendungen von chiralen Phosphoramidit-Liganden mit bicyclischem Grundgerüst 4.5.1 Synthese der Phosphoramidit-Liganden Phosporamidite lassen sich durch Umsetzung von Aminen mit entsprechend substituierten Chlorphosphiten darstellen. Werden von enantiomerenreinem Binaphthol abgeleitete Chlorphosphite eingesetzt, läßt sich so sehr elegant ein effizientes chirales Strukturelement als Substituent am Stickstoff einführen. Dies kann durch die Umsetzung mit in situ erzeugtem[80] oder isoliertem[81] Chlorphosphit erfolgen. Allerdings muß bedacht werden, daß es sich bei diesen Reagenzien um Feuchtigkeits- und Sauerstoff-empfindliche Verbindungen handelt. Die beiden C2-symmetrischen Phosporamidite 153 und 154 ließen sich wie in Schema 62 gezeigt in guten Ausbeuten durch Umsetzung der Diamine 10 und 35 mit dem in situ erzeugten Kupplungsreagenz 152 gewinnen. Die Isolierung erfolgte durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid. Schema 62: Synthese der C2-symmetrischen Phosphoramidite 153 und 154 mit in situ erzeugtem Kupplungsreagenz 152. OH OH O O P Cl NN Me Me NN PO O PO O P O O P O O 1 Äq. PCl3 2 Äq. NEt3 NEt3Toluol Rt., 2dToluol -60°C, 2h 151 152 153 (56%) 154 (58%) N H N H 10 N H N H MeMe 35 P O O Spezieller Teil 64 Da der Syntheseversuch mit dem Oxobispidin 108 nur in mäßiger Ausbeute von 22% verlief, sollte in diesem Fall der Bicyclus mit dem isolierten Kupplungsreagenz 152 umgesetzt werden (Schema 63). Dieses ließ sich aus der Reaktion von (R)-Binaphthol 151 mit einem Überschuß an Phosphortrichlorid in Gegenwart von Triethylamin als Base erhalten. Das anfallende Hydrochlorid wurde unter Schutzgas abfiltriert. Mit dem so gewonnenen Chlorphosphit 152 und unter harscheren Reaktionsbedingungen konnte das Phosphoramidit 155 ebenfalls in guter Ausbeute erhalten werden. Als Adsorbens bei der Chromatographie diente Florisil. Schema 63: Synthese des Phosphoramidites 155 mit isoliertem Kupplungsreagenz 152. Wie auch bei Feringa et al.[2a,b] besaß der dreiwertige Phosphor dieser Phosphoramidite eine erstaunlich hohe Oxidationsstabilität. Doch im Gegensatz zu diesen erwiesen sie sich als ausgesprochen säurelabil, was den Einsatz von Kieselgel zur Chromatographie unmöglich machte. Während sich die C2-symmetrischen Phosphoramidit-Liganden problemlos an neutralem Aluminiumoxid chromatographieren ließen, traten mit dem Liganden 155 Komplikationen auf. Dieses Phosphoramidit war deutlich polarer, wodurch sich aufgrund der längeren Verweilzeit an der stationären Phase mehr Hydrolyseprodukt bildete. Die Verwendung von Florisil, das vorher mit Triethylamin desaktiviert wurde, ermöglichte dann eine Reinigung durch Chromatographie. In diesem Zusammenhang wurde auch beobachtet, daß acide Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, als Nucleophile die Phosphor-Stickstoff- Bindung angreifen. Somit waren auch die Wahlmöglichkeiten bei den Lösungsmitteln für die Chromatographie beschränkt. Das Phosphoramidit 156 war nur durch Umsetzung mit dem isolierten Kupplungsreagenz 152 zugänglich (Schema 64). Mit der für die C2-symmetrischen Liganden angewendeten Variante OH OH O O P Cl 151 152 NO P O O 155 N H O 1081.3 Äq. PCl3 2.1 Äq. NEt3 THF, 2 h, Rt., 10 Äq. NEt3 Toluol, 12 h 80°C, 53% Spezieller Teil 65 (Schema 62) konnte keine Produktbildung nachgewiesen werden. Mittels 1H- und 31P-NMR konnte das Rohprodukt als ein Gemisch des gewünschten Liganden 156 und des oxidierten Hydrolyseproduktes 157 identifiziert werden. Nachdem die Isolierung durch Umkristallisieren des Rohproduktes nicht gelang, wurde unter den in Tabelle 11 angegebenen Bedingungen chromatographische Reinigungsversuche durchgeführt. Schema 64: Versuch zur Synthese des Phosphoramidit-Liganden 156. Tabelle 11: Übersicht zu den chromatographischen Isolierungsversuchen für den Phosphoramidit-Liganden 156. Eintrag Adsorbens Lösungsmittel 1 Kieselgel[a] CHCl3/NEt3 = 10/1 (v/v) 2 Aluminiumoxid, neutral[a,b] CHCl3/NEt3 = 5/1 (v/v) 3 Florisil[a,b] CHCl3/NEt3 = 5/1 (v/v) 4 Aluminiumoxid, neutral[b,c] CHCl3/NEt3 = 5/1 (v/v) 5 Florisil[b,c] CHCl3/NEt3 = 5/1 (v/v) 6 Kieselgel 100 CN[b,d] CHCl3/NEt3 = 5/1 (v/v) 7 C8-RP-Kieselgel, endcapped[b] CHCl3/NEt3 = 5/1 (v/v) a) Vor der Chromatographie durch einstündiges Einwirken von NEt3 desaktiviert. b) Wurde von der Firma Fluka bezogen. c) Vor der Chromatographie 24 h im Vakuum bei 50°C getrocknet und anschließend durch einstündiges Einwirken von NEt3 desaktiviert. d) Durch CN(CH3)2C-Reste funktionalisiertes Kieselgel. O O P Cl 152 NN P O O 156 N H N 22 10 Äq. NEt3 Toluol, 12 h, 80°C Me O O P O OHMe 157 + Spezieller Teil 66 Die Abtrennung des Phosphorsäureesters 157 gelang mit keiner der in Tabelle 11 aufgelisteten Methode. Wie schon beim Aminoalkohol 111 und den Oxazolinen 127 und 137 mit N-Methylbispidin-Grundgerüst fiel auch das Phosphoramidit 156 im Vergleich zu den anderen Phosphoramidit-Liganden 153, 154 und 155 durch seine wesentlich höhere Polarität auf. Da polare Lösungsmittel wie Methanol oder gar Wasser aus oben genannten Gründen ausschieden, konnte der Ligand durch Chromatographie an Kieselgel, neutralem Aluminiumoxid oder Florisil, die mit Triethylamin desaktiviert wurden, nicht isoliert werden (Eintrag 1–3). Auch die Versuche, bei denen im Vakuum getrocknetes Adsorbens eingesetzt wurde, schlugen fehl (Eintrag 4 und 5). In allen Fällen konnte kein Produkt eluiert werden. Auch wenn nur zwei Prozent Methanol oder Ethanol zum Laufmittel gegeben wurden, erhielt man immer das oxidierte Hydrolyseprodukt 157. Dasselbe Ergebnis beobachtete man bei der Chromatographie an RP-Kieselgel (Eintrag 6 und 7). Hier konnte ebenfalls keinerlei Produkt eluiert werden. In einem letzten Versuch sollte versucht werden, mit einem polymer gebundenen Piperidin selektiv das Phosphorsäure-Derivat 157 als Ammoniumsalz zu binden. In dem anschließend isolierten Produkt war das Hydrolyseprodukt 157 in noch größeren Mengen enthalten. An diesem Punkt der Arbeit wurde auf weitere Isolierungsversuche verzichtet und mit den drei erfolgreich synthetisierten Phosphoramidit-Liganden 153, 154 und 155 die nachfolgenden Untersuchungen durchgeführt. 4.5.2 Enantioselektive Kupfer-katalysierte konjugierte Addition von Dialkylzink- reagenzien an  , -ungesättigte Carbonylverbindungen Viel größeres Interesse als die schon beschriebene Nickel-katalysierte Michael-Addition von Dialkylzinkverbindungen an Enone (Kap. 4.3.3) erweckte in den letzten Jahren die Kupfer- katalysierte Variante.[82] Mit dem Einsatz von Phosphoramidit-Liganden gelangen Feringa et al. der Durchbruch bei diesem Reaktionstyp (Schema 65).[80,83,84] Die Kombination des C2-symmetrischen, axial chiralen Binaphthols mit einem chiral substituierten sekundären Spezieller Teil 67 Amin im Phosphoramidit-Liganden 160 ermöglichten hervorragende Enantioselektivitäten bei der Addition von Dialkylzinkverbindungen an Cyclohexenon 158.[83,84] Am Beispiel von Cyclohexenon 158 und Cycloheptenon konnte erfolgreich der Einsatz weiterer, funktionalisierter Organozink-Reagenzien veranschaulicht werden.[85] Allerdings zeigte sich auch, daß acyclische Substrate, wie z. B. Chalcon 113, mit geringerer Selektivität umgesetzt werden. Schema 65: Übersicht zur asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113 und Cyclohexenon 158. Weitere Arbeiten von Pfaltz et al.[86] belegen, daß es sich bei dieser Binaphthol-Phosphor- Einheit um ein sehr vielversprechendes Strukturelement für diesen Reaktionstyp handelt. Aber auch der Oxazolin-Phosphit-Ligand 161 zeigte hinsichtlich der Substrattoleranz ein ähnliches Verhalten wie die Phophoramidite von Feringa et al.. Cyclische Enone, hier am Beispiel des Cyclohexenons 158 demonstriert, lieferten sehr gute ee-Werte, wohingegen man mit acyclischen Enonen wie Chalcon 113 nur moderate Enantiomerenüberschüsse erreichen konnte.[86b] Sowohl Feringa et al.[80] als auch Pfaltz et al.[86a] erhielten mit Kupfer-(II)-Triflat O O P O O P O N O tBu Me Me N Ph Ph N H PPh2 O N Me O O Et Ph Ph O Ph Ph OEt 113 114 158 159 160 161 162 ZnEt2 ZnEt2 Zhang et al. 1 mol-% [Cu(OTf)]2∗C6H6 2.5 mol-% 162 Toluol, 48 h, -20°C 114 (85%, 96% ee) 159 (100%, 87% ee) Pfaltz et al. 3 mol-% Cu(OTf)2 3.6 mol-% 161 Toluol, 15 h, -20°C 114 (48%, 43% ee) 159 (96%, 90% ee) Feringa et al. 3 mol-% Cu(OTf)2 6 mol-% 160 Toluol, 16 h, -25°C 114 (75% ee) 159 (94%, >98% ee) Spezieller Teil 68 als Katalysatorvorstufe etwas höhere und besser reproduzierbare Enantioselektivitäten als mit der entsprechenden Kupfer-(I)-Verbindung. Im Gegensatz dazu setzten Zhang et al.[87] mit großem Erfolg Kupfer-(I)-Komplexe als Katalysatorvorstufe ein. Mit dem Liganden 162 waren sie erstmals in der Lage auch an acyclische Enone Dialkylzink mit sehr hohen Enantiomerenüberschüssen zu addieren. Mit Cyclohexenon lagen die Ergebnisse nur etwas niedriger. Auffällig bei diesem zweizähnigen Liganden war der große Überschuß und die lange Reaktionszeit im Vergleich zu den beiden vorangegangenen Ligandenklassen. Feringa et al. schlugen für die Kupfer-katalysierte konjugierte Addition von Dialkylzink- Reagenzien an Cyclohexenon 158 den in Schema 66 skizzierten Mechanismus vor.[83,84] Der in situ erzeugte Kupfer-(II)-Triflat-Ligand-Komplex 163 wird durch Diethylzink zur Kupfer- (I)-Spezies 164 reduziert. Dann erfolgt ein Ethyltransfer von Diethylzink auf den Kupfer- Komplex. An diesen Kupfer-(I)-Ethyl-Komplex 165 koordiniert nun die Doppelbindung des Cyclohexenons 158 und man erhält den π-Komplex 166. Schema 66: Von Feringa et al. postulierter Mechanismus für die Kupfer-katalysierte konjugierte Addition von Diethylzink an cyclische Enone. L2CuOTf L2Cu O + EtZnOtf OCu L L TfOZn 158 OZnEt 159 L2Cu(OTf)2 ZnEt2 ZnEt2163 164 165 166 O 167 ZnEt2 Spezieller Teil 69 Zwei der vier Koordinationsstellen des Kupfer-(I)-Ions sind mit Liganden besetzt. Die Koordinierung der Carbonylgruppe durch die Alkylzinkverbindung aktiviert das Enon zusätzlich. Nach Ethyl-Übertragung zur β-Position des Enons entsteht das Produktenolat 167, daß nach Hydrolyse das Additionsprodukt 159 liefert. Die gleichzeitig freigesetzte Kupfer- Spezies reagiert mit Diethylzink wieder zum Kupfer-(I)-Ethyl-Komplex 165. Die Beobachtung, daß mit acyclischen Substraten generell das andere Stereoisomer gebildet wird, erklären Feringa et al.[84] mit dem in Schema 67 gezeigten Übergangzustand für den Ethyltransfer auf Chalcon 113. Hier koordiniert das Chalcon 113 in cis-Konformation der Doppelbindungen an das Kupfer, während cyclische Enone nur in der trans-Konformation koordinieren können (Schema 67). Schema 67: Von Feringa et al. postulierter Übergangszustand für die Kupfer-katalysierte konjugierte Addition von Diethylzink an acyclische Enone. Die hier vorgestellten Ergebnisse waren der Anlaß, die Phosphoramidite 153-155 (Schema 68) ebenfalls als Liganden für die asymmetrische Kupfer-katalysierte Addition von Dialkylzink-Reagenzien an Enone zu testen. Schema 68: Bei der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Dialkylzink-Reagenzien an acyclische Enone eingesetzte Liganden. NO P O O 155 NN Me Me NN PO O PO O P O O P O O 153 154 PhPh O Et 114 PhPh O 113 O Ph Ph ZnOTf Cu L L 168 Spezieller Teil 70 Zunächst sollten am Beispiel der Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113 mit dem Phosphoramidit-Liganden 153 die optimalen Reaktionsbedingungen ermittelt werden (Schema 69). Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengefaßt. Schema 69: Versuche zur Optimierung der Reaktionsbedingungen bei der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113. Tabelle 12: Ergebnisse der Optimierungsversuche bei der asymmetrischen Kupfer- katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113. Eintrag Cu(OTf)2 [mol-%][a] Lösungsmittel Temperatur [°C] t [h] Ausbeute [%] ee [%][b,c] 1 3 Toluol -15 2 91 77 2 3 Toluol -30 3 93 75 3 3 Toluol/CH2Cl2[d] -15 1 98 78 4 3 Toluol/CH2Cl2[d] -30 2 94 78 5 3 CH2Cl2 -15 5 51 39 6 3 Toluol/CH2Cl2[d] -50 3 66 70 7 1 Toluol -30 3 88 71 8 1 Toluol/CH2Cl2[d] -30 3 91 72 9 3 Toluol/CH2Cl2[d,e] -15 3 88 63 a) In allen Versuchen wurden 1.1 Äq. des Liganden 153 bezogen auf Cu(OTf)2 eingesetzt. b) Bestimmt durch HPLC an chiraler stationärer Phase (DAICEL Chiracel OD). c) In allen Fällen wurde das S-Enantiomer von 114 bevorzugt gebildet. d) Toluol/CH2Cl2 = 4:1 (v/v). e) Es wurde mit der doppelten Lösungsmittelmenge gearbeitet. Ph Ph O Ph Ph OEt 113 114 Cu(OTf)2 Ligand 153 1.5 Äq. ZnEt2 Spezieller Teil 71 Unter den Bedingungen der Einträge 1 bis 4 wurden mit dem Phosphoramidit-Liganden 153 bei sehr guten Ausbeuten gute Selektivitäten erzielt. Sowohl Temperatur als auch das Lösungsmittel hatten in diesem Bereich wenig Einfluß auf den ee-Wert. Der Zusatz von Methylenchlorid bewirkte eine Erhöhung der Ausbeuten (Eintrag 3 und 4). Dies lag vermutlich an der besseren Löslichkeit des Kupfer-Ligand-Komplexes, was schon bei der Vorkomplexierung des Liganden mit dem Kupfer-(II)-Triflat sichtbar wurde. Es spielte auch keine Rolle, ob Diethylzink als Hexan- oder als Toluol-Lösung eingesetzt wurde. Methylenchlorid selbst eignet sich nicht als Lösungsmittel (Eintrag 5). Die üblichen Optimierungsansätze, wie Verringerung der Reaktionstemperatur (Eintrag 6) oder Herabsetzen der Katalysatormenge (Eintrag 7 und 8) hatten eine Verschlechterung der Ausbeute und der Enantioselektivität zur Folge. Ebenso wie der Versuch die Konzentration der Reaktionspartner zu halbieren (Eintrag 9). Daraus läßt sich generell ableiten, daß alle Parameter, die die Reaktionszeit verlängern, zu niedrigeren Ausbeuten und Enantiomerenüberschüssen führen. Mit den in den Einträgen 1 bis 4 gewählten Bedingungen waren hingegen sehr kurze Reaktionszeiten möglich. Da bei dieser Reaktion auch unterschiedliche Kupfer-Komplexe als Katalysatorvorstufen eingesetzt wurden, sollte diese Abhängigkeit ebenfalls untersucht werden (Schema 70). Interessant war vor allem, welche Auswirkung der Einsatz eines Kupfer-(I)-Triflat- Komplexes auf die Reaktion hat, nachdem Zhang et al.[87] mit Kupfer-(I)-Verbindungen hervorragende Ergebnisse erzielen konnten. Die Wahl der Reaktionsbedingungen orientierte sich an den obigen Optimierungsversuchen. Schema 70: Untersuchungen zur Abhängigkeit der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an 113 von dem eingesetzten Kupfersalz. Der Einsatz eines Kupfer-(I)-Triflat-Komplexes anstelle von Kupfer-(II)-Triflat (Eintrag 1) hatte einen drastischen Velust an Selektivität zur Folge (Eintrag 2 und 3). Auch die von Ph Ph O Ph Ph OEt 113 114 3 mol-% Kupfersalz 3.3 mol-% 153 1.5 Äq. ZnEt2 Spezieller Teil 72 Zhang et al.[87] beschriebenen Reaktionsbedingungen mit der zweieinhalbfachen Menge an Ligand waren für diesen Phosphoramidit-Liganden völlig ungeeignet. Mit Kupfer-(I)-Bromid- Komplex (Eintrag 5) und dem Kupfer-(II)-ethylacetylacetonat (Eintrag 6) ließen sich nur moderate ee-Werte bei quantitativer Ausbeute erreichen. Vermutlich stören in beiden Fällen die vorhandenen Liganden die Chelatisierung durch das Phosphoramidit, wodurch die geringere Selektivität zu erklären ist. Kupfer-(I)-iodid (Eintrag 7) und der Kupfer-(I)- hexafluorophosphat-Komplex (Eintrag 8) waren in Gegenwart des Phosphoramidit-Liganden 153 unlöslich, was eine Reaktion verhinderte. Tabelle 13: Ergebnisse der Untersuchung zur Abhängigkeit der asymmetrischen Kupfer- katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an 113 von der eingesetzten Kupferverbindung. Eintrag Kupfersalz Lösungsmittel Temperatur [°C] Ausbeute [%][a] ee [%][b,c] 1 Cu(OTf)2 Toluol/CH2Cl2[d] -15 98 78 2 [Cu(OTf)]2∗C6H6 Toluol/CH2Cl2[d] -15 99 52 3 [Cu(OTf)]2∗C6H6 Toluol -15 82 52 4[e] [Cu(OTf)]2∗C6H6 Toluol/CH2Cl2[f] -20 11 37 5 CuBr∗SMe2 Toluol -30 99 53 6 Cu(etacac)2 Toluol -30 99 40 7 CuI Toluol/CH2Cl2[d] -30 0 – 8 Cu(MeCN)4PF6 Toluol/CH2Cl2[d] -30 0 – a) Die Reaktionszeit betrug soweit nicht anders vermerkt 3 h. b) Bestimmt durch HPLC an chiraler stationärer Phase (DAICEL Chiracel OD). c) In allen Fällen wurde das S-Enantiomer von 114 bevorzugt gebildet. d) Toluol/CH2Cl2 = 4:1 (v/v). e) Es wurden 2 mol-% von [Cu(OTf)]2∗C6H6 und 5 mol-% von 153 eingesetzt. Die Reaktionsdauer betrug 48 h. f) Toluol/CH2Cl2 = 2:1 (v/v). Mit den in Tabelle 12 optimierten Reaktionsbedingungen und Kupfer-(II)-Triflat als Katalysatorvorstufe wurden die folgenden Versuche durchgeführt. Hierbei sollten neben dem Vergleich der drei Phosphoramidite 153, 154 und 155 auch weitere Dialkylzink-Reagenzien und Substrate getestet werden. Spezieller Teil 73 Bei der Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113 (Schema 71) wurde ferner untersucht, inwieweit die Abfolge der einzelnen Reaktionsschritte unter den zuvor optimierten Reaktionsbedingungen das Ergebnis (Tabelle 14) beeinflußt. Schema 71: Asymmetrische Kupfer-katalysierte konjugierte Addition von Diethylzink an Chalcon 113 in Gegenwart der Phosphoramidit-Liganden 153, 154 und 155. Tabelle 14: Ergebnisse der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113. Eintrag Ligand Variante Ausbeute [%] ee [%][a,b] 1 153 A 98 78 2 153 B 98 70 3 154 A 98 58 4 154 B 96 21 5 155 A 97 73 6 155 B 97 74 a) Bestimmt durch HPLC an chiraler stationärer Phase (DAICEL Chiracel OD). b) In allen Fällen wurde das S-Enantiomer von 114 bevorzugt gebildet. Mit allen drei Liganden ließen sich bei der Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113 hervorragende Ausbeuten erzielen. Dabei wurde mit den Liganden 153 (Eintrag 1 und 2) und 155 (Eintrag 5 und 6), die beide ein [3.3.1]-bicyclisches Ph Ph O Ph Ph OEt 113 114 Toluol/CH2Cl2 = 4:1 3 h, -15°C Variante A: Zugabe ZnEt2 in 15 min Variante B: Zugabe Substrat in 1 h 3 mol-% Cu(OTf)2 3.3 mol-% Ligand 1.5 Äq. ZnMe2 Spezieller Teil 74 Grundgerüst besitzen, wesentlich höhere ee-Werte erreicht als mit dem C2-symmetrischen Phosphoramidit 154 (Eintrag 3 und 4). Bedingt durch das [3.3.0]-bicyclische Grundgerüst und den damit verbundenen größeren räumlichen Abstand der Phosphoratome wird das Kupfer hinsichtlich der Stereoselektion nicht mehr ausreichend chelatisiert, was die geringeren Enantiomerenüberschüsse erklärt. Die Umkehr der Reaktionsabfolge, also die Zugabe der Substrat-Lösung zur Katalysator-Diethylzink-Lösung (Variante B), hatte bei den C2-symmetrischen Liganden 153 und 154 einen Abfall der Selektivität zur Folge (Eintrag 2 und 4), während es sich beim Phosphoramidit 155 mit einer geringen Verbesserung des ee- Wertes bemerkbar machte (Eintrag 6). Dies läßt sich mit einer höheren Reaktivität der Kupfer-Komplexe mit den Phosphoramiditen 153 und 154 erklären, wodurch sich bei langsamer Zugabe des Substrates die Selektivität verringerte. Erstaunlich ist auch, daß man mit dem nicht symmetrischen Ligand 155 (Eintrag 5 und 6) nahezu die gleichen Enantiomerenüberschüsse wie mit dem C2-symmetrischen Phosphoramidit 153 (Eintrag 1) erreichte. Die Tatsache, daß sich mit dem Phosphoramidit 153 aufgrund der C2-Symmetrie die Anzahl der miteinander konkurrierenden diastereomeren Übergangszustände verringert,[88] scheint wenig Einfluß auf die Selektivität der Reaktion zu haben. Andererseits ist es denkbar, daß dieser Umstand teilweise durch die etwas verminderte Reaktivität des Kupfer-Komplexes mit dem Liganden 155 wieder ausgeglichen wird. Bei der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Dimethylzink an Chalcon 113 (Schema 72) konnten mit den Phosphoramidit-Liganden 153, 154 und 155 nur moderate Ausbeuten und Selektivitäten erzielt werden (Tabelle 15). Schema 72: Asymmetrische Kupfer-katalysierte konjugierte Addition von Dimethylzink an Chalcon 113 in Gegenwart der Phosphoramidit-Liganden 153, 154 und 155. Ph Ph O Ph Ph OMe 113 169 Toluol/CH2Cl2 = 4:112 h Variante B: Zugabe Substrat in 1 h 3 mol-% Cu(OTf)2 3.3 mol-% Ligand 1.5 Äq. ZnMe2 Spezieller Teil 75 Tabelle 15: Ergebnisse der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Dimethylzink an Chalcon 113. Eintrag Ligand Temperatur [°C] Ausbeute [%] ee [%][a,b] 1 153 0 37 54 2 153 Rt. 45 50 3 154 0 39 49 4 154 Rt. 44 45 5 155 0 43 54 6 155 Rt. 49 53 a) Bestimmt durch HPLC an chiraler stationärer Phase (DAICEL Chiracel OD). b) In allen Fällen wurde das S-Enantiomer von 169 bevorzugt gebildet. Die Reaktivität des Methyl-übertragenden Kupfer-Komplexes im Katalysecyclus (Schema 66) bezüglich Chalcon 113 war derart gering, daß unter den Bedingungen der Diethylzink- Addition (Schema 71) keine Produktbildung beobachtet werden konnte. Trotz der Anhebung der Reaktionstemperatur auf 0°C (Eintrag 1, 3 und 5) bzw. Raumtemperatur (Eintrag 2, 4 und 6) wurden keine befriedigenden Ergebnisse erzielt. Die moderaten Enantiomerenüberschüsse lagen zum einen in den höheren Reaktionstemperaturen begründet. Zum anderen wirkte sich wie schon früher beobachtet die lange Reaktionszeit ungünstig auf die Selektivität aus. Ein ganz anderes Bild zeigte sich bei der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Di-n-butylzink an Chalcon 113 (Schema 73). Hier konnten bei sehr guten Ausbeuten ähnlich hohe Enantiomerenüberschüsse wie bei der Addition von Diethylzink erreicht werden (Tabelle 16). Dazu mußte jedoch aufgrund der höheren Reaktivität der Organozinkverbindung die Reaktionstemperatur auf –30°C gesenkt werden, wie das Beispiel des Liganden 153 bewies (Eintrag 1 versus 2). Außerdem fiel auf, daß sich die erreichten Selektivitäten mit dem C2-symmetrischen Phosphoramidit 153 im Vergleich zur Diethylzink- Addition (Tabelle 14) deutlich verringerten (Eintrag 1 und 3), wohingegen mit dem Liganden 154 in beiden Additionsreaktionen die gleichen Ergebnisse erzielt wurden (Eintrag 4 und 5). Mit dem nicht-symmetrischen Phosphoramidit 155 wurden die höchsten ee-Werte erzielt (Eintrag 6–8). Dies liegt daran, daß die geringere Aktivierung des entsprechenden Kupfer- Spezieller Teil 76 Komplexes die höhere Reaktivität von Di-n-butylzink ausgleicht. Wie schon bei der Diethylzink-Addition ermöglichte die Variante B wiederum eine Verbesserung der Selektivität (Eintrag 7). Der Versuch, diese durch Absenkung der Reaktionstemperatur noch zu erhöhen, schlug allerdings fehl (Eintrag 8). Schema 73: Asymmetrische Kupfer-katalysierte konjugierte Addition von Di-n-butylzink an Chalcon 113 in Gegenwart der Phosphoramidit-Liganden 153, 154 und 155. Tabelle 16: Ergebnisse der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Di-n-butylzink an Chalcon 113. Eintrag Ligand Variante Ausbeute [%] ee [%][a,b] 1 153 A 97 60 2[c] 153 A 98 3 3 153 B 99 60 4 154 A 96 58 5 154 B 97 60 6 155 A 97 76 7 155 B 97 81 8[d] 155 B 97 77 a) Bestimmt durch HPLC an chiraler stationärer Phase (DAICEL Chiracel OD). b) In allen Fällen wurde das S-Enantiomer von 170 bevorzugt gebildet. c) Die Reaktion wurde bei –15°C durchgeführt. d) Die Reaktion wurde bei –50°C durchgeführt. Variante A: Zugabe ZnEt2 in 15 min Variante B: Zugabe Substrat in 1 h Ph Ph O Ph Ph OnBu 113 170 Toluol/CH2Cl2 = 4:1 3 h, -30°C 3 mol-% Cu(OTf)2 3.3 mol-% Ligand 1.5 Äq. Zn(nBu)2 Spezieller Teil 77 Nach diesen guten Ergebnissen mit den Phosphoramidit-Liganden 153, 154 und 155 bei der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition verschiedener Dialkylzink- Reagenzien an Chalcon 113 sollte nun untersucht werden, ob sich mit anderen Substraten ähnlich gute Selektivitäten erreichen lassen. Hierzu wurden Benzalaceton 171 und trans- Nitrostyrol 172 ausgewählt. Mit der Verwendung von Benzalaceton 171 konnte die Bedeutung des Substituenten an der Carbonylgruppe beurteilt werden. Sollte die Addition an trans-Nitrostyrol 172 mit hoher Selektivität gelingen, stände somit nach der Reduktion der Nitrofunktion ein einfacher Weg zu β-substituierten primären Aminen zur Verfügung. Als Testreaktion diente die Kupfer-katalysierte Addition von Diethylzink (Schema 74) unter den für das Chalcon 113 beschriebenen Bedingungen (Schema 71). Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 zusammengefaßt. Schema 74: Asymmetrische Kupfer-katalysierte konjugierte Addition von Diethylzink an Benzalaceton 171 und trans-Nitrostyrol 172 in Gegenwart der Phosphoramidit- Liganden 153, 154 und 155. Benzalaceton 171 wird bei sehr guten Ausbeuten mit moderaten Enantiomerenüberschüssen umgesetzt (Eintrag 1, 4 und 5). Mit der anderen Variante der Reaktionsführung (Eintrag 2) oder einer niedrigeren Reaktionstemperatur (Eintrag 3) verschlechterte sich dagegen die Selektivität. Der Ersatz der Phenylgruppe an der Ketofunktion durch eine Methylgruppe verhindert also höhere ee-Werte. Dies kann daran liegen, daß sich das Benzalaceton nicht nur in der von Feringa et al.[84] beschriebenen cis-Konformation an den Kupfer-Komplex koordiniert (Schema 67), sondern auch das anderen Konformer koordiniert und somit eine effektive Stereoselektion verhindert wird. Ph R Ph R Et Me O 171 R = 172 R = -NO2 Me O 173 R = 174 R = -NO2 3 mol-% Cu(OTf)2 3.3 mol-% Ligand 1.5 Äq. ZnEt2 Toluol/CH2Cl2 = 4:1 Variante B: Zugabe Substrat in 1 h Spezieller Teil 78 Die Nitroverbindung 172 eignet sich nicht als Substrat in der Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink mit den Phoshoramiditen 153, 154 und 155. Es wurde bei mäßigen bis moderaten Ausbeuten kaum Selektivität erreicht (Eintrag 6–8). Wurde die Reaktion bei höherer Temperatur durchgeführt, ließen sich keine Enantiomerenüberschüsse beobachten. Tabelle 17: Ergebnisse der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Benzalaceton 171 und trans-Nitrostyrol 172. Eintrag Ligand R Temperatur [°C] t [h] Ausbeute [%] ee [%][a,b] 1 153 -C(O)Me -15 3 95 31 2[c] 153 -C(O)Me -15 3 98 5 3 153 -C(O)Me -30 3 92 28 4 154 -C(O)Me -15 3 97 52 5 155 -C(O)Me -15 3 96 42 6 153 -NO2 -78 5 68[c] 14 7 154 -NO2 -78 5 26[c] 7 8 155 -NO2 -78 5 53[c] 8 a) Bestimmt durch GC an chiraler stationärer Phase (Macherey-Nagel FS-Lipodex E). b) In allen Fällen wurde das S-Enantiomer von 173 bzw. 174 bevorzugt gebildet. c) Der Versuch wurde nach Variante A durchgeführt. d) Es wurde der Umsatz durch GC an chiraler stationärer Phase (Macherey-Nagel FS-Lipodex E) bestimmt. Zum Abschluß dieses Abschnittes soll noch einmal auf den Mechanismus der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Dialkylzink-Reagenzien an Chalcon 113 eingegangen werden. An dieser Stelle sei noch erwähnt, daß cyclische Enone in ähnlich hohen Ausbeuten und Selektivitäten mit den Phosphoramidit-Liganden 153, 154 und 155 umgesetzt werden konnten.[89] Analog zu den Befunden von Feringa et al.[84] wurden hier die zum acyclischen Produkt entgegengesetzten Stereoisomere bevorzugt gebildet. In Anlehnung an den von Feringa et al.[83,84] postulierten Mechanismus soll hier ein Modell vorgeschlagen werden, das die beobachteten Enantioselektivitäten für den Fall des Chalcons 113 erklärt (Schema 75). Spezieller Teil 79 Schema 75: Möglicher Mechanismus der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Dialkylzink-Reagenzien an Chalcon 113. Durch Vorkomplexierung erhält man den Kupfer-(II)-Triflat-Phosphoramidit-Komplex 175. Nach der Reduktion mit dem Dialkylzink-Reagenz erfolgt eine Transmetallierung zum Kupfer-(I)-Alkyl-Komplex 176. Die Koordination des Chalcons 113 führt zur Ausbildung des tetraedrischen Kupfer-(I)-Substrat-π-Komplexes 177 (einfachheitshalber sind jeweils die Teilflächen einer Binaphthol-Einheit des Liganden in Linienform dargestellt). Das durch die Transmetallierung entstandene Alkylzink-Triflat koordiniert an die Carbonylgruppe des Chalcons 113, wodurch zum einen das Substrat zusätzlich aktiviert wird, zum anderen aber auch der sterische Anspruch erhöht wird. Die Orientierung dieses Substrat-Zink-Komplexes erfolgt in der Art, daß die sterische Wechselwirkung des an das Substrat koordinierten Alkylzink-Triflats mit den Biaryl-Einheiten minimiert wird. Der Alkyltransfer verläuft wie angedeutet. Aufgrund des größeren Abstandes der Phosphoratome im Fall des Liganden 154 ist die Chelatisierung des Kupfers und damit auch die sterische Diskriminierung vermindert, wodurch sich die Stereoselektivität verringert. Das gebildete Produktenolat 178 wird durch saure Hydrolyse in das Additionsprodukt 179 überführt und die entstandene Kupfer-Spezies reagiert mit dem Dialkylzink-Reagenz wieder zum Kupfer-(I)-Alkyl-Komplex 176. NN P PO O O O Cu R Ph Ph O TfOZn R LCu(II)(OTf)2 LCu(I) R ZnR2 Ph Ph O Ph Ph OZnRR 175 176 178 2M HCl Ph Ph OR 179 113 177 ZnR2 Spezieller Teil 80 4.5.3 Enantioselektive Rhodium-katalysierte Hydrierung von Olefinen Die asymmerische Rhodium-katalysierte Hydrierung gehört zu einer weit verbreiteten und sehr intensiv studierten Methode in der stereoselektiven Synthese. Im Zuge ihrer Untersuchung wurden eine Vielzahl chiraler Phosphin-Liganden entwickelt.[7] Mit dem ersten Einsatz eines chiralen Rhodium-Phosphin-Katalysators bei einer industriellen Synthese, dem Monsanto-Prozeß,[7] ließ sich ein großer Erfolg für die asymmetrische Katalyse verzeichnen. Am Beispiel der Hydrierung eines Dehydroaminosäure-Derivates 179 mit einem chiralen Rhodium-Phosphin-Katalysator 178 sei an dieser Stelle kurz auf den von Halpern et al.[90] beschriebenen Mechanismus eingegangen (Schema 76). Schema 76: Mechanismus der Rhodium-katalysierten Hydrierung von Dehydroaminosäure- Derivaten 180 mit chiralen Phosphin-Liganden nach Halpern et al.. H P P Rh SS P P Rh O N H RO2C P O Rh H P NH P O Rh H S P NH CO2R RO2C NHAc H2RO2C NHAc 179 180 181 182183 184 R´ R´ R´ R´ R´ P P Rh178 H2 RO2C Spezieller Teil 81 Durch die Reduktion des Rhodium-Olefin-Komplexes 178 entsteht die 12-Elektronen-Spezies 179. Mit der Koordination des Substrat 180 werden die Lösungsmittel-Moleküle ersetzt und man erhält den Rhodium-Substrat-Komplex 181. Nach oxidativer Addition von Wasserstoff nimmt nun der Phosphin-Ligand im Komplex 182 eine äquatorial-axiale Position ein. Die Übertragung des Wasserstoffes auf das Olefin erfolgt stufenweise. Substrat und Wasserstoff nehmen dabei jeweils eine äquatoriale Position ein. Nach dem ersten Transfer wechselt das verbleibende Wasserstoffatom in die freiwerdende äquatoriale Position, während die axiale von einem Lösungsmittel-Molekül besetzt wird. Aus diesem Komplex 183 erfolgt die reduktive Eliminierung zum Produkt 184 durch Insertion des verbliebenenWasserstoffes in die Rhodium-Kohlenstoff-Bindung, und die katalytisch aktive 12-Elektronen-Spezies 179 wird zurück gebildet. Wie schon erwähnt wurden für diesen Reaktionstyp eine Vielzahl chiraler Phosphin-Liganden entwickelt. Dagegen sind bisher nur wenige Phosphonit-Liganden, wie der C2-symmetrische Ferrocen-Liganden 189 von Reetz et al.,[91] bekannt (Schema 76). Kürzlich wurde von Leitner et al.[92] mit dem Liganden 190 das erste chirale Phosphoramidit bei der asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung von Olefinen vorgestellt. Schema 77: Beispiel für ein Phosphonit 189 und Phosphoramidit 190 als Liganden bei der asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung von 185 und 186. N Ph2P nBuFe P O O P OO PO O MeO2C R * MeO2C R [Rh(COD)2]BF4 Ligand, H2 CH2Cl2, Rt., 185 R = CH2CO2Me 186 R = NHAc 187 R = CH2CO2Me 188 R = NHAc 190189 Leitner et al. 1 mol-% [Rh] 2.2 mol-% 189 p = 30 bar, 24 h 187 (99% ee) 188 (98% ee) Reetz et al. 0.1 mol-% [Rh] 1.1 mol-% 190 p = 1.3 bar 187 (>99.5% ee) 188 (>99.5% ee) Spezieller Teil 82 Mit beiden Liganden wurden mit den für die Rhodium-katalysierte Hydrierung üblichen Testsubstraten, Itaconsäuredimethylester 185 und Acetamidoacrylsäuremethylester 186, hervorragende Ergebnisse erzielt. Bemerkenswert ist die hohe Aktivität des ausgehend vom Liganden 189 gebildeten Rhodium-Katalysators. Die Hydrierungen konnten mit sehr kleinen Mengen an Katalysator und geringem Wasserstoffüberdruck hoch effizient durchgeführt werden. Motiviert durch diese beiden Beispiel sollten auch die im Rahmen dieser Arbeit dargestellten Phosphoramidite 153, 154 und 155 als Liganden bei der Rhodium-katalysierten Hydrierung der Modellsubstrate 185 und 186 getestet werden (Schema 78). Interessant war wiederum die Fragestellung, ob und wie die beiden verschiedenen bicyclischen Grundgerüste die Katalyse beeinflußen. Schema 78: Asymmetrische Rhodium-katalysierte Hydrierung von Itaconsäuredimethylester 185 und Acetamidoacrylsäuremethylester 186 in Gegenwart der Phosphoramidit-Liganen 153, 154 und 155. Die Ergebnisse zeigen (Tabelle 18), daß das Phosphoramidit 154 mit dem [3.3.0]-bicylischen Grundgerüst (Eintrag 3 und 4) am besten als Ligand für die Rhodium-katalysierte Hydrierung geeignet ist. Bei beiden Substraten wurden quantitative Ausbeuten mit guten bis sehr guten Selektivitäten erreicht. Der nur moderate Enantiomerenüberschuß mit dem C2-symmetrischen NO P O O 155 NN Me Me NN PO O PO O P O O P O O 153 154 MeO2C R *MeO2C R 1 mol-% [Rh(COD)2]BF4 1.2 mol-% Ligand H2 (p = 1.3 bar) CH2Cl2, 12 h, Rt. 185 R = CH2CO2Me 186 R = NHAc 187 R = CH2CO2Me 188 R = NHAc Spezieller Teil 83 Phosphoramidit 153 als Ligand deutete an, daß das [3.3.1]-bicyclische Grundgerüst die Chelatisierung des Rhodiums behindert. Weiterhin wurde bei dem Vergleich der beiden Liganden mit [3.3.1]-bicylischem Grundgerüst (Eintrag 1 und 2) ersichtlich, daß für eine erfolgreiche Katalyse zwei Phosphoreinheiten benötigt werden. Die Komplexierung durch den vom Oxobispidin abgeleiteten Liganden ermöglichte keinen reaktiven Rhodium- Komplex. Tabelle 18: Ergebnisse der asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung von Itaconsäuredimethylester 185 und Acetamidoacrylsäuremethylester 186 Eintrag Ligand Substrat Umsatz [%][a] ee [%][a,b] 1 153 185 >99 53 2 155 185 5 77 3 154 185 >99 89 4 154 186 98[c] 79[d] a) Bestimmt durch GC an chiraler stationärer Phase (Macherey-Nagel FS Lipodex E). b) Bei allen Reaktionen überwiegt das R-Enantiomer. c) Isolierte Ausbeute nach Chromatographie an Kieselgel. d) Bestimmt durch Drehwertmessung. Da die Ergebnisse mit den beiden Liganden 153 und 155 wenig vielversprechend waren, sollten die weiteren Versuche zur Optimierung der Reaktionsbedingungen mit dem C2-symmetrischen Phosphoramidit 154 durchgeführt werden. Neben verschiedenen Lösungsmitteln galt es auch den Einfluß des Wasserstoffdruckes und der Katalysatorkonzentration zu untersuchen. Hierzu wurde der Itaconsäuremethylester 185 als Substrat gewählt, da für dieses Produkt die entsprechende analytische Methode zur Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse einfacher durchführbar war. Zunächst erfolgten die Versuche mit unterschiedlichen Lösungsmitteln (Schema 79). Anhand dieser Ergebnisse (Tabelle 19) blieb festzustellen, daß Methylenchlorid das Lösungsmittel der Wahl war (Eintrag 1). In THF (Eintrag 2) wurde bei vollständigem Umsatz keinerlei Selektivität beobachtet, was darauf schließen läßt, daß vermutlich das Lösungsmittel selbst ein besserer Ligand ist als das Phosphoramidit 154. Bei der Verwendung von Methanol (Eintrag 3) und iso-Propanol (Eintrag 4) konnte kein Umsatz festgestellt werden. Bei Spezieller Teil 84 Letzterem lag dies an der Unlöslichkeit des Liganden im Lösungsmittel, während der Einsatz von Methanol die Zersetzung des Ligand zur Folge hatte. Somit wurden die weiteren Untersuchungen in Methylenchlorid als Lösungsmittel durchgeführt. Schema 79: Untersuchungen zum Einfluß des Lösungsmittels bei der asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung von Itaconsäuredimethylester 185. Tabelle 19: Ergebnisse der Untersuchungen zum Einfluß des Lösungsmittels bei der asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung von 185. Eintrag Lösungsmittel Umsatz [%][a] ee [%][a] 1 CH2Cl2 >99 89[b] 2 THF >99 0 3 MeOH 0 – 4 i-PrOH 0 – a) Bestimmt durch GC an chiraler stationärer Phase (Lipodex E, Macherey-Nagel). b) Das R-Enantiomer wurde bevorzugt gebildet. Oftmals läßt sich bei der Übergangsmetall-katalysierten Hydrierung beobachten, daß die Verringerung der Katalysatorkonzentration und eine Erhöhung des Wasserstoffdruckes eine Verbesserung der Ausbeuten und der Selektivität nach sich zieht. Diese Einflüsse wurden am Beispiel des Itaconsäuredimethylesters 185 untersucht und die gewonnen Erkenntnisse bei der Hydrierung des Acetamidoacrylsäuremethylester 186 angewendet (Schema 80). Die Ergebnisse dieser Optimierungsreihe sind in Tabelle 20 dargestellt. MeO2C MeO2C 185 187 1 mol-% [Rh(COD)2]BF4 1.2 mol-% 154 H2 (p = 1.3 bar) CO2Me CO2Me 12 h, Rt. Spezieller Teil 85 Schema 80: Untersuchungen zum Einfluß der Katalysatorkonzentration und des Wasserstoffdruckes bei der asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung von Itaconsäuredimethylester 185 und Acetamidoacrylsäuremethylester 186. Tabelle 20: Ergebnisse der Untersuchungen zum Einfluß der Katalysatorkonzentration und des Wasserstoffdruckes bei der asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung von 185 und 186. Eintrag Substrat [Rh] [mol-%][a] p(H2) [bar] Umsatz [%][b] ee [%][b,c] 1 185 1 1.3 >99 89 2 185 0.5 1.3 >99 80 3 185 1 20 >99 90 4 185 0.5 20 >99 89 5 186 1 1.3 98 [d] 79[e] 6 186 1 20 97 [d] 86[e] a) In allen Versuchen wurden 1.2 Äq. des Liganden 154 bezogen auf [Rh(COD)]BF4 eingesetzt. b) Bestimmt durch GC an chiraler stationärer Phase (Macherey-Nagel FS Lipodex E). c) Bei allen Reaktionen überwiegt das R-Enantiomer. d) Isolierte Ausbeute nach Chromatographie an Kieselgel. e) Bestimmt durch Drehwertmessung. Die Ergebnisse mit Itaconsäuredimethylester 185 als Substrat zeigten, daß eine Verringerung der Katalysatormenge bei konstantem Druck die Selektivität senkte (Eintrag 2 und 4), wobei sich dieser Effekt bei dem niedrigeren Druck (Eintrag 2) stärker bemerkbar machte. Andererseits hatte eine Druckerhöhung bei gleich bleibender Katalysatormenge eine Erhöhung der Selektivität zur Folge (Eintrag 3 und 4), die im Fall der geringeren Katalysatormenge größer ausfiel (Eintrag 4). Mit den Reaktionsbedingungen, unter denen für MeO2C R * MeO2C RCH2Cl2, 12 h, Rt. 185 R = CH2CO2Me 186 R = NHAc 187 R = CH2CO2Me 188 R = NHAc [Rh(COD)2]BF4 154, H2 Spezieller Teil 86 das Substrat 185 der höchste Enantiomerenüberschuß erzielt wurde, konnte dann auch die Selektivität bei der Hydrierung des Acrylsäure-Derivates 186 gesteigert werden (Eintrag 6). Nach dem in Schema 76 skizzierten Mechanismus der Rhodium-katalysierten Hydrierung mit chiralen Phosphin-Liganden koordiniert nicht nur die zu hydrierende Doppelbindung des Substrates an den Rhodium-Komplex, sondern auch der Sauerstoff, der nicht direkt an die Doppelbindung gebundenen Carbonylfunktion, was auch für die beiden hier eingesetzten Substrate 185 und 186 gilt. Am Beispiel der synthetisch interessanten Vorläufersubstanzen 193 und 194 für Ibuprofen 191 (Schema 81) sollte untersucht werden, ob auch ohne die Anwesenheit einer zusätzlichen koordinierenden Funktionalität hohe Enantiomerenüberschüsse bei der Hydrierung möglich sind. Die Testverbindungen sind in einer zwei- bzw. dreistufigen Synthese leicht zugänglich (Schema 81).[93,94] Schema 81: Synthese der Substrate 193 und 194 für die Rhodium-katalysierte Hydrierung. Ausgehend von Ibuprofen 191 wurde mit N-Bromsuccinimid selektiv die benzylische Position des iso-Butylrestes radikalisch bromiert und man erhielt in sehr guten Ausbeuten die Säure 192. Durch die Umsetzung mit Kalium-tert.-butylat erfolgte eine 1,6-Eliminierung von HBr zur α,β-ungesättigten Säure 193, die die direkte Hydriervorstufe für Ibuprofen 191 darstellt. CCl4, 6 h ∆, 93% 10 Äq. 1.3M BF3/MeOH MeOH, 3 min, 65°C, 87% 191 192 193 194 Br CO2HCO2H CO2H CO2Me 1 Äq. NBS 0.05 Äq. AIBN 2.1 Äq. KOtBu THF, 30 min Rt., 85% Spezieller Teil 87 Die Veresterung mit methanolischer Bortrifluorid-Lösung[94] ergab den Methylester 194. Dieser sollte als Vorläufer für den Methylester des Ibuprofens ebenfalls bei den Hydrierversuchen eingesetzt werden, um beurteilen zu können, welchen Einfluß die freie Säurefunktion von 193 bei der Hydrierung besitzt. Die Rhodium-katalysierte Hydrierung wurde unter den für Itaconsäuredimethylester 185 optimierten Bedingungen durchgeführt (Schema 82). Schema 82: Asymmetrische Rhodium-katalysierte Hydrierung der zwei Ibuprofen-Vorläufer 193 und 194. Tabelle 21: Ergebnisse der asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung der beiden Ibuprofen-Vorläufer 193 und 194. Eintrag Substrat Ausbeute [%] ee [%][a] 1 193 0 – 2[b] 193 41 0 3 194 31 63[c] a) Bestimmt durch HPLC an an chiraler stationärer Phase (DAICEL Chiracel OD). b) Es wurden 2 Äq. NEt3 zugesetzt. c) Das S-Enantiomer wurde bevorzugt gebildet. Die Ergebnisse machen deutlich, daß zum Erreichen hoher Enantiomerenüberschüsse und Ausbeuten die Anwesenheit einer zusätzlichen koordinierenden Funktionalität notwendig ist. Substrate mit einer Carboxyfunktion sind bei der Hydrierung mit dem Liganden 154 ungeeignet (Eintrag 1 und 2), auch wenn die Säure als Ammoniumverbindung vorliegt CO2RCO2R 193 R = H 194 R = Me 191 R = H 195 R = Me 1 mol-% [Rh(COD)2]BF4 1.2 mol-% 154 H2 (p = 20 bar) CH2Cl2, 12 h, Rt. Spezieller Teil 88 (Eintrag 2). Diese Feststellung wird durch das Ergebnis für den Esters 194 untermauert (Eintrag 3), der sich immerhin noch mit moderater Selektivität umsetzen ließ. Da es für Phosphonit-und Phosphoramidit-Liganden bei der Rhodium-katalysierten Hydrierung von Olefinen bisher keine mechanistischen Untersuchungen gibt und derartige Experimente im Rahmen dieser Arbeit nicht durchgeführt wurden, soll hier auf einen Vorschlag für einen die Stereochemie erklärenden Reaktionsmechanismus verzichtet werden. 4.5.4 Schlußfolgerung Das konvergente Synthesekonzept ließ sich mit Erfolg auch auf die Darstellung der Phosphoramidit-Liganden 153, 154 und 155 mit bicyclischen Grundgerüst anwenden. Die außerordentlich hohe Polarität des vom N-Methylbispidin 22 abgeleiteten Phosphoramidits 156 verhinderte eine Isolierung des Liganden. Aufgrund der Flexibilität der Synthese sollten hier sowohl bei den eingesetzten Bicyclen als auch bei den chiralen Kupplungsreagenzien großer Spielraum für weitere Modifikationen herrschen. Mit dieser Ligandenfamilie wurden die besten Ergebnisse in dieser Arbeit erzielt. Hier zeigte sich wiederum, daß hauptsächlich die Natur des bicyclischen Grundgerüstes verantwortlich für das Komplexierungsverhalten der Liganden ist. Während die Liganden mit einem [3.3.1]- bicyclischen Grundgerüst bei der asymmetrischen Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Dialkylzink-Reagenzien als effektive Liganden auftraten, konnte die Rhodium- katalysierte Hydrierung mit dem C2-symmetrischen Phosphoramidit 154, das ein [3.3.0]- bicyclisches Grundgerüst besitzt, hoch selektiv geführt werden. Die Erfolge bei zwei sehr unterschiedlichen Übergangsmetall-katalysierten Reaktionen deuten auf eine vielversprechende Anwendungsbreite dieses neuen Ligandentyps. Zusammenfassung und Ausblick 89 5. Zusammenfassung und Ausblick Die erzielten Erfolge mit dem Alkaloid Spartein als chiraler Ligand bei unterschiedlichen asymmetrischen Reaktionen sowie die chemischen Eigenschaften des zugrunde liegenden bicyclischen Systems (Kap. 2.1 und 2.3) waren der Anlaß, im Rahmen dieser Arbeit die Möglichkeit zu untersuchen, inwieweit sich das grundlegende bicyclische Strukturelement des Sparteins zum Aufbau neuer effizienter Liganden für die enantioselektive Übergangsmetall- Katalyse nutzen läßt. So konnten am Beispiel chiraler Aminoalkohole zwei generelle Methoden zur Darstellung chiraler Liganden mit einem bicyclischen Grundgerüst etabliert werden. Der Schlüsselschritt bei der linearen Syntheseroute zum Aminoalkohol 67 (Schema 83) lag bei der Mannich-Reaktion der chiral substituierten Piperidinone 64a-c mit dem entsprechend geschützten Aminoalkohol zu den Bispidinonen 65a-c. Da auch die Piperidinone 64a-c nur in moderaten Ausbeuten zugänglich waren, lag hier der Schwachpunkt der Synthese. Die anschließende Wolff-Kishner-Reduktion und die Abspaltung der Schutzgruppen lieferten den Aminoalkohol 67 in Abhängigkeit von der Schutzgruppe mit einer Gesamtausbeute von 9 bis 12%. Schema 83: Lineare Syntheseroute. Auch wenn die geringe Gesamtausbeute diese Syntheseroute belastet, so ist dies trotz allem eine Möglichkeit ungleich substituierte chirale Bispidin-Liganden darzustellen, z. B. mit zwei unterschiedlichen Funktionalitäten im Substituenten am Stickstoff. NN HOOH Bzl BzlNN ROOR Bzl Bzl O 65a-c 67 N O Bzl OR 64a-c Mannich- Reaktion 2 Stufen Gesamt- ausbeute 9 - 12% Zusammenfassung und Ausblick 90 Die konvergente Syntheseroute erwies sich als wesentlich effektiver (Schema 84). Hierbei werden die Stammheterocyclen 10, 22 und 108 nach demselben Prinzip wie in der linearen Synthese beschrieben dargestellt, allerdings mit billigen achiralen Komponenten. Somit spielt die Gesamtausbeute nur eine untergeordnete Rolle, da zudem die Kupplung mit dem in situ erzeugten Elektrophil 72 in guten Ausbeuten verlief. Außerdem war auf diesem Wege auch der Ligand 74 mit einem [3.3.0]-bicyclischem Grundgerüst zugänglich. Weiterhin bot diese Syntheseroute den Vorteil, labile funktionelle Gruppen unter milden Bedingungen als Substituenten am Stickstoff einzuführen. Schema 84: Konvergente Syntheseroute. Diese erste Generation chiraler Liganden wurde in einigen Metall-katalysierten Reaktionen getestet. Bei dem Einsatz als chirale Alkoholate bei der Iminisomerisierung (Kap. 4.1.4.1) und als chirale Aktivatoren bei der Titan-katalysierten Carbonyl-En-Reaktion (Kap. 4.1.4.2) konnten keine verwertbaren Ergebnisse erzielt werden. Bei der Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung wurde mit dem dreizähnigen Aminoalkohol 111 bei moderaten Umsätzen eine mäßige Selektivität erreicht (Schema 85). Dahingegen lagen die Ausbeuten mit den C2-symmetrischen Aminoalkoholen sehr hoch, ohne dabei jedoch einen Enantiomerenüberschuß zu erzielen. NY iPrHO N iPr OH N H Y 10 Y = NH 22 Y = N-Me 108 Y = O O iPr 73 Y = 72 111 Y = N-Me 112 Y = O N N MeMe iPrHOiPr OH 74 35 N H N H MeMe 79%73 - 77% Zusammenfassung und Ausblick 91 Schema 85: Asymmetrische Ruthenium-katalysierte Transferhydrierung von Acetophenon 97. Erfolgreicher gestaltete sich der Einsatz als Liganden bei der asymmetrischen Nickel- katalysierten konjugierten Addition von Diethylzink an Chalcon 113 (Schema 86). Mit den dreizähnigen Aminoalkoholen 111, 112 und 123 wurden bei guten bis sehr guten Ausbeuten gute Enantioselektivitäten erzielt. Auch in diesem Fall konnten mit den C2-symmetrischen Aminoalkoholen keine ee-Werte erreicht werden. Anhand einer mechanistischen Betrachtung der Reaktion ließ sich zum einen die beobachtete Selektivität begründen, zum anderen aber auch die unspezifische Reaktion der C2-symmetrischen Liganden erklären. Schema 86: Asymmetrische Nickel-katalysierte konjugierte Addition von Diethylzink an Chalcon 113. Die bisherigen Ergebnisse legten den Schluß nahe, daß beim Einsatz der vierzähnigen Liganden entweder zu viele Koordinationsstellen am Metall besetzt werden, so daß keine O Ph OH Ph 1 mol% Ru(DMSO)4Cl2 1 mol% 111 2.5 mol% KOH i-PrOH, 80°C 97 98 NNMe HO iPr 111 54%, 26% ee Ph Ph O Ph Ph OEt 113 114 1 mol-% 2,2´-Bipyridyl MeCN, -30°C, 16h NNMe HO iPr NO HO iPr NNMe HO Ph Me 111 112123 86%, 85% ee 76%, 70% ee 93%, 68% ee 1 mol-% Ni(acac)2 20 mol-% Ligand 1.5 Äq. ZnEt2 Zusammenfassung und Ausblick 92 Katalyse möglich ist, oder der sterische Anspruch der Liganden ist so hoch, daß keine vollständige Chelatisierung stattfindet, und eine mögliche stereodirigierende Wirkung verloren geht. Aus diesen Gründen sollten dreizähnige Liganden mit bicyclischem Grundgerüst generell besser als Liganden für die Übergangsmetall-Katalyse geeignet sein. Mit der konvergenten Synthese der dreizähnigen Oxazolin-Liganden, die sich von N-Methylbispidin 22 und Oxobispidin 108 ableiten, konnte gezeigt werden, daß sich dieses Synthese-Prinzip auch für labilere funktionelle Gruppen eignet (Schema 87). Schema 87: Konvergente Synthese dreizähniger Oxazolin-Liganden Die Versuche zur asymmetrische Transferhydrierung mit Iridium-, Rhodium- oder Ruthenium-Katalysatoren waren erfolglos (Kap. 4.4.2). Bei dem Einsatz als Liganden für die Kupfer-katalysierte Oxa-Diels-Alder-Reaktion (Schema 88) stellte sich heraus, daß das Kupfer durch die gute Komplexierung sterisch vollständig abgeschirmt war, womit die Katalyse verhindert wurde. Lediglich mit dem vom Oxobispidin 108 abgeleiteten Oxazolin- Liganden 128 ließ sich eine mäßige Selektivität beobachten. Schema 88: Asymmetrische Kupfer-katalysierte Oxa-Diels-Alder-Reaktion. TMSO OMe O O Ph O PhH 140 CH2Cl2, 12 h, 0°C 45%, 20% ee 10 mol-% Cu(OTf)2 11 mol-% 128 + 149 150 Cl N O iPr 132 Cl N O 136 NX N O iPr N H X NN N O Me 137 (61%) 127 (74%) X = N-Me 128 (67%) X = O 22 X = N-Me 108 X = O Zusammenfassung und Ausblick 93 Die Umsetzung der Bicyclen 10, 35 und 108 mit dem chiralen Phosphinit 152 ermöglichte die Darstellung einer neuen Generation chiraler Phosphoramidit-Liganden (Schema 89). Während bei der Synthese der C2-symmetrischen Phosphoramidite 153 und 154 das Kupplungsreagenz 152 in situ erzeugt wurde, mußte es für die Reaktion mit dem Oxobispidin 108 in isolierter Form eingesetzt werden. Alle drei Liganden wurden in guten Ausbeuten erhalten. Schema 89: Konvergente Synthese der Phosphoramidit-Liganden. Die Synthese des vom N-Methylbispidin abgeleiteten Phosphoramidit-Liganden scheiterte letztendlich an der Isolierung der Verbindung. Allerdings konnte das Produkt durch 1H- und 31P-NMR nachgewiesen werden. Das große Potential dieses Ligandentyps konnte in zwei unterschiedlichen asymmetrischen Reaktionen demonstriert werden. Dabei zeigte sich, daß hauptsächlich das bicyclische Grundgerüst für die Chelateigenschaften der Liganden gegenüber einem Metall verantwortlich ist. O O P Cl NN Me Me NN PO O PO O P O O P O O 152 153 (56%) 154 (58%) N H N H 10 N H N H MeMe 35 P O O NO P O O 155 (53%) O O P Cl152 N H O 108 Zusammenfassung und Ausblick 94 Bei der Kupfer-katalysierten konjugierten Addition von Dialkylzink-Reagenzien an Chalcon 113 (Schema 90) konnten mit den beiden Phosphoramiditen 153 und 155 die besten Resultate erzielt werden. Dagegen erwies sich der Ligand 154 mit einem [3.3.0]-bicyclischem Grundgerüst als weniger effizient. Erstaunlicherweise wurden in der Summe nicht mit dem C2-symmetrischen Liganden 153 die besseren Ergebnisse erreicht, sondern mit dem nicht symmetrischen Phosphoramidit 155. Dies bedeutet, daß für eine effektive Katalyse eigentlich nur eine Phosphor-Funktion vorhanden sein muß, falls ein weiterer Donor zugegen ist. Andere Substrate wie Benzalaceton und trans-Nitrostyrol ließen sich nur in moderaten bzw. niedrigen Enantioselektivitäten umsetzen. Schema 90: Asymmetrische Kupfer-katalysierte konjugierte Addition von Dialkylzink- Reagenzien an acyclische Enone. Ein umgekehrtes Verhalten war bei der asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung der Olefine 185 und 186 zu beobachten (Schema 91). In diesem Fall überzeugte das C2- symmetrische Phosphoramidit 154 mit sehr hohen Enantiomerenüberschüssen bei quantitativen Umsätzen. Mit den beiden anderen Liganden ließen sich entweder nur moderate ee-Werte (153) oder minimale Ausbeuten (155) erreichen. Die Chelatisierung des Rhodiums wird also in Gegenwart des [3.3.0]-bicyclischen Grundgerüstes begünstigt. Dem Einsatz von Substraten, die keine zusätzlich koordinierende Funktionalität trugen, folgte ein drastischer Verlust an Ausbeute und Selektivität. Ph Ph O Ph Ph OR 113 114 (R = Et) 170 (R = nBu) Toluol/CH2Cl2 = 4:1 3 mol-% Cu(OTf)2 3.3 mol-% Ligand 1.5 Äq. ZnR2 153 114: 98%, 78% ee 170: 97%, 60% ee 114: 98%, 58% ee 170: 97%, 60% ee 114: 97%, 74% ee 170: 97%, 81% ee 154 155 Zusammenfassung und Ausblick 95 Schema 91: Asymmetrische Rhodium-katalysierte Hydrierung von Olefinen. Die Ergebnisse dieser Arbeit können als Grundstein für die Entwicklung eines neuen Ligandensystems angesehen werden, das sich durch eine hohe Flexibilität hinsichtlich der Modifizierungs- und Einsatzmöglichkeiten auszeichnet. Durch die beiden sich ergänzenden Syntheserouten sollte eine Vielzahl unterschiedlicher Substitutionsmuster am bicyclischen Grundgerüst zugänglich sein. Das Potential wurde am Beispiel der Nickel- und der Kupfer- katalysierten konjugierten Addition von Dialkylzink-Reagenzien sowie der Rhodium- katalysierten Hydrierung demonstriert. Gerade die Phosphoramidite bieten noch reichlich Spielraum für weitere Optimierungen. So ist der Einsatz substituierter Binaphthole genauso denkbar wie Modifikationen am bicyclischen Grundgerüst oder eine Kombination mit anderen funktionellen Gruppen. Um dieses Liganden-Screening zu beschleunigen und um bisher unzugängliche Liganden darzustellen, sollten die bisherigen Synthesen auf Festphasensysteme übertragen werden. MeO2C R *MeO2C R 1 mol-% [Rh(COD)2]BF4 1.2 mol-% 154 H2 (p = 20 bar) CH2Cl2, 12 h, Rt., quant. 185 R = CH2CO2Me186 R = NHAc 187 R = CH2CO2Me 188 R = NHAc 187: 90% ee 188: 86% ee Experimenteller Teil 96 6. Experimenteller Teil 6.1 Meßgeräte und Hilfsmittel NMR-Spektroskopie Für die Aufnahme der NMR-Spektren standen folgende Geräte zur Verfügung: Bruker AC 250 250 MHz 1H-NMR Bruker AM 400 400 MHz 1H-NMR, 100.6 MHz 13C-NMR Bruker DRX 500 500 MHz 1H-NMR, 125.8 MHz 13C-NMR, 202.5 MHz 31P-NMR Die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben und beziehen sich auf Tetramethylsilan (TMS,  = 0 ppm) oder CHCl 3 ( = 7.24 ppm) als internen Standard. Die Kopplungskonstanten J sind in Hertz (Hz) angegeben und die Signalmultiplizitäten werden wie folgt abgekürzt: s = Singulett, d = Dublett, dd = Dublett von Dubletts, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, b = breites Signal. Massenspektrometrie Die 70 eV EI- und die FAB-Massenspektren wurden mit einem Finnigan MAT MS 70 Spektrometer gemessen. Für die Aufnahme der FAB-Massenspektren wurde 3-Nitrobenzyl- alkohol (3-NBA) als Matrix verwendet. IR-Spektroskopie Die IR-Spektren wurden mit einem IFS 88 FT-IR-Spektrometer der Firma Bruker aufgenommen. Die Aufnahmetechniken, Film auf KBr-Platten (KBr) oder diffuse Reflektion (drift), sind vermerkt. Experimenteller Teil 97 Elementaranalysen Die Elementaranalysen wurden mit einem Verbrennungsautomaten CHN-Rapid der Firma Heraeus durchgeführt. Optische Rotation Die spezifischen Drehwerte [ ]20Dα wurden mit einem Perkin-Elmer Polarimeter 241 bestimmt und beziehen sich auf die Na-D-Linie. Die Lösungsmittel und Konzentrationen (in g/100ml) sind angegeben. Schmelzpunkte Die Schmelzpunkte wurden mit einer Schmelzpunktmeßapparatur 530 der Firma Büchi ermittelt und sind nicht korrigiert. Chromatographie Für die analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurden ALUGRAM® SIL G/UV254 Platten der Firma Macherey-Nagel verwendet. Zur Detektion wurde UV-Licht der Wellen- länge 254 nm und nachfolgende Anfärbereagenzien eingesetzt. Reagenz A: 2.5 g Molybdatophosphorsäure, 1 g Cer-(IV)-Sulfat und 6 ml konz. H2SO4 in 94 ml H2O Reagenz B: 1 g Kaliumpermanganat in 100 ml H2O Reagenz C: 5 g Polymolybdänsäure in 100 ml Ethanol Die präparative Säulenchromatographie wurde mit Kieselgel (Korngröße 40–64µm) der Firma J. T. Baker bei einem Überdruck von 0.5–0.8 bar durchgeführt. Andere Adsorbentien wie Aluminiumoxid neutral, Aluminiumoxid basisch, Kieselgel 100 CN und Kieselgel C8 RP wurden von der Firma Fluka bezogen. Für die gaschromatographische Untersuchungen zur Reaktionskontrolle wurde ein HP 5890- Series II Gaschromatograph mit einem HP 5972-Series Mass Selective Detector der Firma Hewlett-Packard und einer Kapillarsäule Optima-1 (0.2 mm × 25 m) der Firma Macherey- Nagel mit Helium als Trägergas eingesetzt. Experimenteller Teil 98 Die gaschromatographische Analyse der Enantiomerengemische erfolgte mit Hilfe eines HP 5890-Series II Gaschromatographen mit FID der Firma Hewlett-Packard und den Kapillarsäulen FS Cyclodex  -I/P (0.32 mm × 50 m) oder FS Lipodex E (0.25 mm× 50 m) der Firma Macherey-Nagel mit Wasserstoff als Trägergas. Säulentyp und Betriebsweise sind bei den einzelnen Verbindungen vermerkt. HPLC-Trennungen wurden mit einer Anlage der Firma Merck Hitachi bestehend aus L 6200 Intelligent Pump, L 6000 Pump und L 3000 Multi Channel Photo Detector durchgeführt. Als Säule diente eine Chiracel OD (0.46 cm × 25 cm) der Firma Daicel. Mobile Phase und Flußraten sind bei den einzelnen Verbindungen aufgeführt. Chemikalien Die enantiomerenreinen Aminosäuren, die davon abgeleiteten Aminoalkohole und der Pd/C- Hydrierkatalysator (10%-ig) stammen aus Schenkungen der Degussa-Hüls AG. Alle Lösungsmittel wurden vor Gebrauch destilliert und bei Bedarf nach Literaturverfahren absolutiert. Für die Versuche unter Wasserstoffatmosphäre werden die Lösungsmittel zusätzlich entgast. Sämtliche Reaktionen wurden, falls nicht anders angegeben, unter Argonatmosphäre durchgeführt. Experimenteller Teil 99 6.2 Versuche zu Kapitel 4.1.1 Allgemeine Vorschrift zur Synthese der Bispidinone 51a-c und 60 Zu einer Suspension von 1 g (4.8 mmol) Dibenzylketon 49 und 0.75 g (25 mmol) Paraformaldehyd in 4 ml Ethanol tropft man bei 80°C innerhalb 1 h eine Lösung von 0.6 ml (10 mmol) Essigsäure und 10 mmol des chiralen Aminoalkohols 54a-c bzw. 59 in 2 ml Ethanol und erhitzt 12 h unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zugabe von 20 %iger NaOH ein pH-Wert > 10 eingestellt. Anschließend destilliert man das Ethanol bei vermindertem Druck ab und extrahiert die verbleibende wäßrige Phase dreimal mit CH2Cl2 (20 ml). Die organische Phase wird über NaSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung der Produkte erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel. 1,5-Diphenyl-3,7-bis[(2´S)-1´-hydroxy-3´-phenylprop-2´-yl]-3,7- diazabicyclo[3.3.1]-nonan-9-on (51a) Farbloser kristalliner Feststoff Ausbeute: 1.2 g (2.1 mmol), 43% Rf 0.23 (5% MeOH in n-Hexan/Essigester = 2:1 (v/v)) Schmp. 82°C [ ]20Dα –63.3 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):  = 7.41–7.19 (m, 20H, arom. CH), 4.50 (bs, 2H, OH), 3.78 (d, 2J = 11 Hz, 2H, NCH2äq), 3.67–3.57 (m, 6H, CH2OH, NCH2äq), 3.44 (d, 2J = 11 Hz, 2H, NCH2ax), 3.33 (d, 2J = 11 Hz, 2H, NCH2ax), 3.19–3.12 (m, 2H, NCH), 2.92 (dd, 2J = 13.4 Hz, 3J = 5.3 Hz, 2H, CH2Ph), 2.58 (dd, 2J = 13.3 Hz, 3J = 8.8 Hz, 2H, CH2Ph). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz):  = 209.79 (C=O), 139.43, 138.97 (arom. C), 128.97, 128.68, 128.16, 127.34, 127.24, 126.46 (arom. CH), 67.33 (NCH), 63.47 (CH2OH), 60.99, 59.47 (NCH2), 54.87 (CC=O), 32.99 (PhCH2). NN O Ph Ph OH HO BzlBzl Experimenteller Teil 100 IR (drift): ~ν = 3427 (OH), 3026, 2928, 2852 (Bohlmann-Bande),[95] 1950, 1879, 1810, 1723 (C=O), 1601, 1496, 1031, 699 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 560 (7) [M+], 470 (22), 469 (69) [M+ - Bzl], 441 (14) [M+ - Bzl, - CO], 397 (16) [M+ - CO, - C9H11O], 396 (13) [M+ - CO, - C9H12O], 385 (16), 384 (67) [M+ - C11H14NO], 383 (53) [M+ - C11H15NO], 382 (60) [M+ - C11H16NO], 306 (15) [M+ - Bzl, - CO, - C9H11O], 294 (12), 292 (11) [M+ - Bzl, - C11H15NO], 278 (14) [C19H20NO+], 178 (40) [C11H16NO+], 177 (13) [C11H15NO+], 176 (100) [C11H14NO+], 148 (30), 146 (11), 117 (25), 105 (31) [C7H5O+], 104 (12) [C8H8+], 103 (26) [C8H7+], 91 (87) [C7H7+], 88 (25), 86 (24). HRMS (70 eV): für C37H40N2O3 [M+] ber.: 560.3039 gef.: 560.3015 C37H40N2O3 M = 560.74 g/mol 1,5-Diphenyl-3,7-bis[(2´S)-1´-hydroxy-3´-methylbut-2´-yl]-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (51b) Farbloser kristalliner Feststoff Ausbeute: 0.60 g (1.3 mmol), 27% Rf 0.18 (5% MeOH in n-Hexan/Essigester = 2:1 (v/v)) Schmp. 48°C [ ]20Dα –10.1 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.37–7.34 (m, 4H, arom. CH), 7.29–7.25 (m, 6H, arom. CH), 4.38 (bs, 2H, OH), 3.80–3.75 (m, 6H, CH2OH, NCH2äq), 3.64–3.58 (m, 4H, CH2OH, NCH2ax), 3.31 (d, 2J = 11.2 Hz, 2H, NCH2ax), 2.52–2.48 (m, 2H, NCH), 1.95–1.90 (m, 2H, CH(CH3)2), 1.05 (d, 3J = 6.7 Hz, 6H, CH3), 0.93 (d, 3J = 6.7 Hz, 6H, CH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 210.32 (C=O), 140.17 (arom. C), 128.06, 127.18, 127.10 (arom. CH), 71.61 (NCH), 65.31 (CH2OH), 59.88, 59.33 (NCH2), 55.33 (CC=O), 27.85 (CH(CH3)2), 22.45, 19.60 (CH3). IR (drift): ~ν = 3430 (OH), 3059, 3027, 2957, 2871 (Bohlmann-Bande),[95] 1946, 1871, 1721 (C=O), 1599, 1497, 1467, 1350, 1071, 1010, 699 cm–1. NN O Ph Ph OH HO iPriPr Experimenteller Teil 101 EIMS (70 eV), m/z (%): 464 (15) [M+], 348 (15), 337 (15) [M+ - C7H13NO], 336 (85 [M+ - C7H14NO], 335 (82) [M+ - C7H15NO], 334 (100) [M+ - C7H15NO, - H], 324 (14), 306 (15), 248 (10) [C17H14NO+], 130 (51) [C7H16NO+], 128 (57) [C7H14NO+], 104 (14), 103 (26), 100 (26), 91 (29) [C7H7+]. HRMS (70 eV): für C29H40N2O3 [M+] ber.: 464.3039 gef.: 464.3046 C29H40N2O3 M = 464.65 g/mol 1,5-Diphenyl-3,7-bis[(1´R,2´S)-1´-hydroxy-2´-methyl-1´- phenyleth-2´-yl]-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (51c) Farbloser kristalliner Feststoff Ausbeute: 1.24 g (2.2 mmol), 46% Rf 0.24 (CHCl3/MeOH = 15:1 (v/v)) Schmp. 74°C [ ]20Dα –16.2 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.38–7.18 (m, 20H, arom. CH), 4.95 (d, 3J = 4.5 Hz, 2H, CHOH), 3.89 (bs, 2H, OH), 3.60 (d, 2J = 10.9 Hz, 2H, NCH2äq), 3.55 (d, 2J = 10.7 Hz, 2H, NCH2äq), 3.30 (d, 2J = 10.9 Hz, 2H, NCH2ax), 3.19 (d, 2J = 10.7 Hz, 2H, NCH2ax), 2.92–2.90 (m, 2H, NCH), 1.02 (d, 3J = 6.8 Hz, 6H, CH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 210.31 (C=O), 142.50, 140.76 (arom. C), 128.29, 128.08, 127.29, 127.04, 126.34 (arom. CH), 73.59 (CHOH), 64.60 (NCH), 63.34, 61.46 (NCH2), 54.69 (CC=O), 10.35 (CH3). IR (drift): ~ν = 3431 (OH), 3060, 3027, 2977, 2830 (Bohlmann-Bande),[95] 1951, 1882, 1810, 1722 (C=O), 1496, 1447, 1222, 1029, 762, 700 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 454 (32) [M+ - C7H6O], 453 (100) [M+ - C7H7O], 384 (13) [M+ - C11H14NO], 347 (12) [M+ - C14H13O2], 292 (36) [M+ - C18H20O2], 278 (41) [C19H20NO+], 276 (18) [C19H18NO+], 176 (50) [C11H14NO+], 146 (38), 117 (19), 115 (12), 107 (11) [C7H7O+], 106 (10) [C7H6O+], 105 (42) [C7H5O+], 104 (17) [C8H8+], 103 (37) [C8H7+], 91 (33) [C7H7+], 79 (11), 77 (23) [C6H5+], 72 (83) [C4H10N+], 57 (14), 56 (28). NN O Ph Ph OH HO Me Ph Me Ph Experimenteller Teil 102 HRMS (70 eV): für C30H33N2O2 [M+ - C7H7O] ber.:453.2542 gef.:453.2545 C37H40N2O3 M = 560.74 g/mol 1,5-Diphenyl-3,7-bis[(2´S)-2´-hydroxy-3´-phenylpropyl]-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (60) Farbloser kristalliner Feststoff Ausbeute: 1.33 g (2.4 mmol), 50% Rf 0.21 (CHCl3/MeOH = 15:1 (v/v)) Schmp. 46°C [ ]20Dα +58.5 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.38–7.13 (m, 20H, arom. CH), 4.82 (bs, 2H, OH), 4.09– 4.04 (m, 2H, CHOH), 3.64 (d, 2J = 11.3 Hz, 2H, NCH2äq), 3.55 (d, 2J = 11.2 Hz, 2H, NCH2äq), 3.31 (d, 2J = 11.2 Hz, 2H, NCH2ax), 3.00 (d, 2J = 11.3 Hz, 2H, NCH2ax), 2.88 (dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 7.0 Hz, 2H, CH2Ph), 2.70 (dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 5.8 Hz, 2H, CH2Ph), 2.59–2.54 (m, 2H, NCH2CH), 2.49 (dd, 2J = 12.8 Hz, 3J = 2.7 Hz, 2H, NCH2CH). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 209.51 (C=O), 138.60, 138.14 (arom. C), 129.42, 128.47, 128.11, 127.36, 127.22, 126.46 (arom. CH), 68.72 (CHOH), 66.97, 64.40 (cycl. NCH2), 54.64 (CC=O), 41.77 (CH2Ph). IR (drift): ~ν = 3425 (OH), 3060, 3027, 2926, 2824 (Bohlmann-Bande),[95] 1949, 1880, 1807, 1725 (C=O), 1601, 1497, 1454, 1447, 1082, 751, 699 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 560 (8) [M+], 469 (22) [M+ - Bzl], 453 (15), 439 (21) [M+ - C8H9O], 397 (34) [M+ - CO, - C9H11O,], 396 (24) [M+ - CO, - C9H12O], 384 (37) [M+ - C11H14NO], 383 (67) [M+ - C11H15NO], 382 (79) [M+ - C11H16NO], 322 (16) [C21H26N2O+], 320 (27) [C21H24N2O+], 276 (20) [C19H18NO+], 264 (37) [C18H18NO+], 262 (21) [C18H16NO+], 248 (20) [C17H14NO+], 234 (16) [C17H14O+], 178 (81) [C11H16NO+], 176 (100) [C11H14NO+], 146 (19), 117 (30), 105 (33) [C7H5O+], 104 (16) [C8H8+], 103 (37) [C8H7+], 91 (52) [C7H7+], 72 (23) [C4H10N+], 58 (49) [C3H8N+]. NN O Ph Ph OH HOBzl Bzl Experimenteller Teil 103 HRMS (70 eV): für C37H40N2O3 [M+] ber.: 560.3039 gef.: 560.3034 C37H40N2O3 M = 560.74 g/mol (2S)-2-Hydroxy-3-phenylpropancarbonsäure (56) Zu einer Lösung von 33 g (0.2 mol) L-Phenylalanin 55 in 300 ml 1M H2SO4 wird bei 0°C innerhalb von 5 h eine Lösung von 24.15 g (0.35 mol) NaNO2 in 100 ml Wasser zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Essigester (100 ml), wäscht die organische Phase dreimal mit ges. NaCl-Lösung, trocknet über NaSO4 und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Durch Umkristallisation aus n-Hexan/Essigester = 10/1 (v/v) wird ein farbloser Feststoff erhalten. Ausbeute: 21.5 g (0.13 mol), 65% Schmp.: 121°C, Lit.[38]: 122–123°C [ ]20Dα –21.6 (c = 1, H2O), Lit.[38]: –20.7 (c = 1, H2O) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.32–7.18 (m, 5H, arom. CH), 4.96 (bs, 2H, OH, COOH), 4.33 (dd, 3J = 4.7 Hz, 3J = 8.7 Hz, 1H, CHOH), 3.12 (dd, 2J = 13.4 Hz, 3J = 4.7 Hz, 1H, CH2Ph), 2.92 (dd, 2J = 13.4 Hz, 3J = 8.7 Hz, 1H, CH2Ph). C9H10O3 M = 166.18 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[38,96] angegebenen überein. (2S)-2-Hydroxy-3-phenylpropancarbonsäuremethylester (57) Zu einer Lösung von 50 ml (0.7 mol) Acetylchlorid in 500 ml Methanol tropft man bei 0°C eine Lösung von 21.05 g (127 mmol) (2S)-2-Hydroxy-3- phenylpropancarbonsäure 56 in 50 ml Methanol und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von K2CO3 neutralisiert, Bzl OHO OH Bzl OMeO OH Experimenteller Teil 104 filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und über Kieselgel (n-Hexan/Essigester = 5/1 (v/v)) filtriert. Das Produkt erhält man nach Umkristallisation aus n-Hexan als farblosen Feststoff. Ausbeute: 21.64 g (0.12 mol), 95% Schmp.: 43°C, Lit.[38]: 42–43°C [ ]20Dα –7.8 (c = 1, CHCl3), Lit.[38]: –7.3 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.35–7.19 (m, 5H, arom. CH), 4.46 (dd, 3J = 4.3 Hz, 3J = 6.4 Hz, 1H, CHOH), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.14 (dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 4.3 Hz, 1H, CH2Ph), 2.98 (dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 6.4 Hz, 1H, CH2Ph), 2.58 (bs, 1H, OH). C10H12O3 M = 180.20 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[38] angegebenen überein. (2S)-2-Hydroxy-3-phenylpropancarbonsäureamid (58) Zu einer in der Kälte gesättigten Lösung von Ammoniak in 400 ml Methanol gibt man bei 0°C eine Lösung von 21.73 g (115 mmol) (2S)-2-Hydroxy-3- phenylpropancarbonsäuremethylester 57 in 40 ml Methanol und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Rohprodukt durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt. Man erhält einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 18.1 g (110 mmol), 96% Schmp.: 110°C, Lit.[97]: 112–113°C [ ]20Dα –83.4 (c = 2, EtOH), Lit.[97]: +81.4 (c = 2.1, EtOH) für R-Enantiomer 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.48–7.23 (m, 5H, arom. CH), 6.45 (bs, 1H, NH 2), 5.62 (bs, 1H, NH2), 4.32 (dd, 3J = 3.6 Hz, 3J = 8.6 Hz, 1H, CHOH), 3.26 (dd, 2J = 12.8 Hz, 3J = 3.6 Hz, 1H, CH2Ph), 2.92 (dd, 2J = 12.8 Hz, 3J = 8.6 Hz, 1H, CH2Ph), 2.08 (bs, 1H, OH). C9H11NO2 M = 165.19 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[38,97] angegebenen überein. Bzl NH2O OH Experimenteller Teil 105 (2S)-1-Amino-2-hydroxy-3-phenylpropan (59) Zu einer Lösung von 17.7 g (107 mmol) (2S)-2-Hydroxy-3- phenylpropancarbonsäureamid 58 in 60 ml THF werden 16.1 ml einer 10M BH3∗SMe2- Lösung in THF zugegeben und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung gibt man langsam 50 ml MeOH zu, rührt 1 h und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel (CHCl3/MeOH = 10/1 (v/v)) als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 9.8 g (65 mmol), 61% Rf 0.3 (CHCl3/MeOH = 10/1 (v/v)) Schm.: 69°C, Lit.[98]: 71.7–72.5°C 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.35–7.21 (m, 5H, arom. CH), 3.99–3.90 (m, 1H, C HOH), 3.70 (dd, 2J = 11.4 Hz, 3J = 2.9 Hz, 1H, CH2NH2), 3.52 (dd, 2J = 11.4 Hz, 3J = 6.4 Hz, 1H, CH2NH2), 2.84–2.73 (m, 2H, CH2Ph), 2.02 (bs, 3H, OH, NH2). C9H13NO M = 151.21 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[38,98] angegebenen überein. Bzl NH2 OH Experimenteller Teil 106 6.3 Versuche zu Kapitel 4.1.2 (2S)-3-Phenyl-2-phthaloylaminopropanol (61) Eine Mischung aus 7.56 g (50 mmol) L-Phenylalaninol 54a und 8.15 g (55 mmol) Phthalsäureanhydrid wird 1 h auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man das feste Rohprodukt in CH2Cl2 (100 ml), wäscht je zweimal mit 10%-iger K2CO3 (50 ml), 1M HCl (50 ml) und Wasser (50 ml), trocknet über Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der so erhaltene farblose Feststoff muß für die folgende Umsetzung nicht weiter aufgereinigt werden. Ausbeute: 13.2 g (47 mmol), 94% Schmp. 102°C, Lit.[99]: 105–106°C [ ]20Dα –135 (c = 2, EtOH), Lit.[100]: –136 (c = 2, EtOH) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.82–7.77 (m, 2H, arom. CH), 7.72–7.69 (m, 2H, arom. CH), 7.23–7.13 (m, 5H, arom. CH), 4.69–4.59 (m, 1H, CHN), 4.08 (dd, 2J = 11.5 Hz, 3J = 8.5 Hz, 1H, CH2OH), 3.91 (dd, 2J = 11.5 Hz, 3J = 4.0 Hz, 1H, CH2OH), 3.20 (d, 3J = 8.7 Hz, 2H, CH2Ph), 2.86 (bs, 1H, OH). C17H15NO3 M = 281.31 g(mol) Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[99,100] angegebenen überein. (2S)-3-Phenyl-2-phthaloylaminopropylbenzylether (62) Zu einer Lösung von 8.45 g (30 mmol) (2S)-3-Phenyl-2- phthaloylaminopropanol 61 in 30 ml THF gibt 990 mg (33 mmol) 80%-ige NaH-Dispersion in Petrolether und erhitzt 30 min unter Rückfluß. Anschließend werden 3.9 ml (33 mmol) Benzylbromid zugegeben und weitere 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung mit 40 ml Wasser und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit CHCl3 (50 ml). Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Bzl OH NPht Bzl OBzl NPht Experimenteller Teil 107 Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Essigster = 5/1 (v/v)) erhält man einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 8.56 g (23 mmol), 77% Rf 0.3 Schmp. 62°C, Lit.[99]: 62–64°C [ ]20Dα –77.8° (c = 0.25, MeOH), Lit.[99]: –78.1° (c = 0.267, MeOH) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.75–7.70 (m, 2H, arom. CH), 7.64–7.61 (m, 2H, arom. CH), 7.24–7.09 (m, 10H, arom. CH), 4.87–4.80 (m, 1H, CHN), 4.58–4.43 (m, 2H, CH2OCH2Ph), 4.12–4.04 (m, 1H, OCH2Ph), 3.77 (dd, 2J = 9.9 Hz, 3J = 5.4 Hz, 1H, OCH2Ph), 3.29 (dd, 2J = 13.9 Hz, 3J = 10.1 Hz, 1H, PhCH2CHN), 3.13 (dd, 2J = 13.9 Hz, 3J = 6.1 Hz, 1H, PhCH2CHN). C24H21NO3 M = 371.44 g(mol) Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[99] angegebenen überein. (2S)-2-Amino-1-benzyloxy-3-phenylpropan (63a) Zu einer Lösung von 4.8 g (13 mmol) (2S)-3-Phenyl-2- phthaloylaminopropylbenzylether 62 in 25 ml Ethanol gibt man 255  l (52 mmol) Hydrazin- Monohydrat und erhitzt 2 h auf 80°C. Nach dem Erkalten werden 30 ml 2M HCl hinzugefügt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtriert man, konzentriert im Vakuum auf und stellt mit 20%-iger KOH einen pH-Wert > 10 ein. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Diethylether (30 ml) extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Chromatographie an Kieselgel (CHCl3/MeOH = 15/1 (v/v)) erhält man das Produkt als farbloses Öl. Ausbeute: 2.75 g (11.4 mmol), 88% Rf 0.22 [ ]20Dα +5.6 (c = 0.6, MeOH), Lit.[99]: +5.56 (c = 0.626, MeOH) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.36–7.17 (m, 10H, arom.CH), 4.51 (s, 2H, OCH 2Ph), 3.52–3.44, (m, 1H, CHCH2O), 3.37–3.21 (m, 2H, CHCH2O, CHN), 2.80 (dd, 2J = 13.6 Hz, 3J Bzl OBzl NH2 Experimenteller Teil 108 = 6.5 Hz, 1H, CHCH2Ph), 2.56 (dd, 2J = 13.6 Hz, 3J = 8.6 Hz, 1H, CHCH2Ph), 1.52 (s, 2H, NH2). C16H17NO M = 239.32 g(mol) Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[99] angegebenen überein. Allgemeine Vorschrift zur Synthese O-silylgeschützter L-Phenylalaninole 63b und 63c Zu einer Lösung von 3.02 g (20 mmol) L-Phenylalaninol 54a , 3.35 ml (24 mmol) NEt3 und 122 mg (1 mmol) DMAP in 100 ml CH2Cl2 tropft man bei 0°C eine Lösung von 22 mmol des entsprechenden Silylchlorids in 20 ml CH2Cl2 und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird filtriert, je dreimal mit Wasser (30 ml), 1M NH4Cl-Lösung (30 ml) und ges. NaCl-Lösung (30 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erfolgt die Reinigung der Produkte durch Chromatographie an Kieselgel. (2S)-2-Amino-1-(tert-butyldimethylsiloxy)-3-phenylpropan (63b) Farbloses Öl Ausbeute: 4.71 g (19.8 mmol), 99% Rf 0.32 (CH2Cl2/MeOH = 20:1 (v/v)) [ ]20Dα –3.5 (c = 2, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):  = 7.23–7.11 (m, 5H, arom. CH), 3.51 (dd, 2J = 9.7 Hz, 3J = 4.4 Hz, 1H, CH2O), 3.38 (dd, 2J = 9.7 Hz, 3J = 6.4 Hz, 1H, CH2O), 3.05–2.99 (m, 1H, NCH), 2.72 (dd, 2J = 13.3 Hz, 3J = 5.3 Hz, 1H, CH2Ph), 2.45 (dd, 2J = 13.3 Hz, 3J = 8.3 Hz, 1H, CH2Ph), 1.57 (bs, 2H, NH2), 0.88 (s, 9H, C(CH3)3), 0.20 (s, 6H, SiCH3). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz):  = 139.08 (arom. C), 129.20, 128.34, 126.13 (arom. CH), 67.34 (CH2O), 54.28 (NCH), 40.39 (CH2Ph), 25.90 (C(CH3)3), 18.21 (C(CH3)3), –5.39 (SiCH3). Bzl OTBDMS NH2 Experimenteller Teil 109 IR (KBr): ~ν = 3383 (NH2), 3028, 2954, 2928, 2856, 1604, 1257, 1097, 836, 777, 740, 700 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 264 (0.1) [M+ - H], 208 (52) [M+ - tBu], 175 (12), 174 (88) [M+ - Bzl], 120 (100) [M+ - CH2OTBDMS], 91 (15) [C7H7+], 75 (15), 74 (34), 73 (30). HRMS (70 eV): für C15H26NOSi [M+ - H] ber.: 264.1783 gef.: 264.1771 C15H27NOSi M = 265.47 g/mol (2S)-2-Amino-1-(tert-butyldiphenylsiloxy)-3-phenylpropan (63c) Farbloses Öl Ausbeute: 7.42 g (19.6 mmol), 98% Rf 0.26 (CH2Cl2/MeOH = 20:1 (v/v)) [ ]20Dα –5.3 (c = 2, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):  = 7.69–7.66 (m, 4H, arom. CH), 7.43–7.34 (m, 6H, arom. CH), 7.27–7.25 (m, 5H, arom. CH), 3.63 (dd, 2J = 9.9 Hz, 3J = 4.7 Hz, 1H, CH2O), 3.54 (dd, 2J = 9.9 Hz, 3J = 6.4 Hz, 1H, CH2O), 3.18–3.11 (m, 1H, CHNH2), 2.80 (dd, 2J = 13.4 Hz, 3J = 5.1 Hz, 1H, CH2Ph), 2.51 (dd, 2J = 13.4 Hz, 3J = 8.5 Hz, 1H, CH2Ph), 1.38 (bs, 2H, NH2), 1.09 (s, 9H, CH3). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz):  = 139.07 (arom. C), 135.54 (arom. CH), 133.47 (arom. C), 129.65, 129.20, 128.37, 127.67, 126.14 (arom. CH), 68.31 (CH2O), 54.35 (CHNH2), 40.40 (CH2Ph), 26.88 (CH3), 19.27 (C(CH3)3). IR (KBr): ~ν = 3380 (NH2), 3070, 3026, 2930, 2857, 1916, 1716, 1589, 1428, 1113, 824, 701 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 374 (0.6) [M+ - CH3], 332 (100) [M+ - tBu], 298 (48) [M+ - Bzl], 220 (14) [C12H18NOSi+], 199 (26), 198 (52), 135 (14), 120 (60) [M+ - CH2OTBDPS]. HRMS (70 eV): für C25H31NOSi [M+ - CH3] ber.: 374.1940 gef.: 374.1922 C25H31NOSi M = 389.61 g/mol Bzl OTBDPS NH2 Experimenteller Teil 110 1,1-Dimethyl-4-oxopiperidiniumiodid (23) Zu einer Lösung von 5 ml (44 mmol) N-Methylpiperidin-4-on 17 in 100 ml Diethylether gibt man bei Raumtemperatur 2.8 ml (44.8 mmol) Methyliodid, rührt 2 h und erhitzt anschließend 20 h unter Rückfluß. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält einen farblosen, pulvrigen Feststoff. Ausbeute: 9.8 g (38.4 mmol), 87% Schmp. 185–187°C, Lit.[26]: 186–188°C 1H-NMR ([D6]-DMSO, 250 MHz):  = 3.82–3.77 (m, 2H, NCH 2), 3.33 (s, 6H, NCH3), 2.75– 2.69 (m, 4H, CH2CO). C7H14INO M = 255.10 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[26,101] angegebenen überein. Allgemeine Vorschrift zur Synthese der chiral substituierten Piperidinone 64a-c Zu einer Suspension von 4.15 g (30 mmol) K2CO3, 10 mmol L-Phenylalaninolderivat 63a-c und 15 ml Wasser in 40 ml Ethanol tropft man bei 85°C in 1 h eine Lösung von 3.83 g (15 mmol) 1,1-Dimethyl-4-oxopiperidiniumiodid 23 in 25 ml Wasser und erhitzt 4 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert und die wäßrige Phase dreimal mit CH2Cl2 (50 ml) extrahiert. Anschließend trocknet man über Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das Produkt läßt sich durch Chromatographie an Kieselgel isolieren. N-[(2´S)-1´-benzyloxy-3´-phenylprop-2´-yl]piperidin-4-on (64a) Farbloses Öl Ausbeute: 1.33 g (4.1 mmol), 41% Rf 0.13 (2% NEt3 in n-Hexan/Essigester = 5:1 (v/v)) N O Me Me I- N O Bzl OBzl Experimenteller Teil 111 [ ]20Dα –4.9 (c = 2, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.34–7.25 (m, 6H, arom. CH), 7.20–7.17 (m, 4H, arom. CH), 4.47 (d, 2J = 12.0 Hz, 1H, OCH2Ph), 4.42 (d, 2J = 12.0 Hz, 1H, OCH2Ph), 3.49–3.46 (m, 2H, CHCH2O), 3.14–3.10 (m, 1H, NCH), 3.03–2.99 (m, 2H, NCH2äq), 2.92–2.88 (m, 2H, NCH2ax), 2.83 (d, 2J = 12.8 Hz, 3J = 6.4 Hz, 1H, CHCH2Ph), 2.76 (d, 2J = 12.8 Hz, 3J = 8.1 Hz, 1H, CHCH2Ph), 2.41–2.34 (m, 4H, CH2C=O). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 209.76, (C=O), 139.96, 138.21 (arom. C), 129.10, 128.34, 128.27, 128.16, 127.59, 127.53, 125.99 (arom. CH), 73.43 (OCH2Ph), 69.50 (CHCH2O), 65.35 (NCH), 49.27 (NCH2), 42.32 (CH2C=O), 34.83 (CHCH2Ph). IR (KBr): ~ν = 3027, 2957, 2909, 2857, 2815, 1716 (C=O), 1496, 1454, 1348, 1212, 1113, 1080, 738, 700 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 323 (0.5) [M+], 233 (11), 232 (76) [M+ - Bzl], 203 (14), 202 (100) [M+ - CH2OBzl], 91 (95) [C7H7+]. HRMS (70 eV): für C21H25NO2 [M+] ber.: 323.1885 gef.: 323.1872 C21H25NO2 M = 323.44 g/mol N-[(2´S)-1´-(tert-butyldimethylsiloxy)-3´-phenylprop-2´- yl]piperidin-4-on (64b) Farbloses Öl Ausbeute: 1.76 g (5.1 mmol), 51% Rf 0.11 (n-Hexan/Essigester = 5:1 (v/v)) [ ]20Dα –24.8 (c = 2, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.29–7.18 (m, 5H, arom. CH), 3.68 (dd, 2J = 10.5 Hz, 3J = 3.9 Hz, 1H, CH2O), 3.62 (dd, 2J = 10.5 Hz, 3J = 5.5 Hz, 1H, CH2O), 3.08–3.04 (m, 2H, NCH2äq), 2.98–2.90 (m, 3H, NCH und NCH2äq), 2.83 (dd, 2J = 13.5 Hz, 3J = 7.4 Hz, 1H, CH2Ph), 2.76 (dd, 2J = 13.5 Hz, 3J = 6.8 Hz, 1H, CH2Ph), 2.39–2.35 (m, 4H, CH2C=O), 0.90 (s, 9H, C(CH3)3), 0.02 (s, 6H, SiCH3). N O Bzl OTBDMS Experimenteller Teil 112 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 209.55 (C=O), 140.38 (arom. C), 129.20, 128.25, 125.97 (arom. CH), 67.13 (NCH), 62.45 (CH2O), 49.52 (NCH2), 42.58 (CH2C=O), 34.69 (CH2Ph), 25.93 (C(CH3)3), 18.18 (C(CH3)3), –5.48 (SiCH3). IR (KBr): ~ν = 3456, 3027, 2955, 2929, 2857, 1718 (C=O), 1603, 1496, 1472, 1347, 1253, 1212, 1110, 837, 777, 700, 668 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 347 (0.3) [M+], 257 (19), 256 (100) [M+ - Bzl], 203 (14), 202 (95) [M+ - CH2OTBDMS]. HRMS (70 eV): für C20H33NO2Si [M+] ber.: 347.2281 gef.: 347.2272 C20H33NO2Si M = 347.57 g/mol N-[(2´S)-1´-(tert-butyldiphenylsiloxy)-3´-phenylprop-2´-yl]piperidin- 4-on (64c) Farbloses Öl Ausbeute: 2.48 g (5.3 mmol), 53% Rf 0.16 (n-Hexan/Essigester = 5:1 (v/v)) [ ]20Dα –20.7 (c = 2, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.67–7.65 (m, 4H, arom. CH), 7.47–7.38 (m, 6H, arom. CH), 7.29–7.19 (m, 5H, arom. CH), 3.75 (d, 3J = 5.2 Hz, 2H, CH2O), 3.08–3.03 (m, 3H, NCH und NCH2äq), 2.92–2.81 (m, 4H, NCH2ax und CH2Ph), 2.40–2.33 (m, 4H, CH2C=O), 1.10 (s, 9H, CH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 209.87 (C=O), 140.20 (arom. C), 135.63, 135.59 (arom. CH), 133.29 (arom. C), 129.76, 129.10, 128.24, 127.72, 125.95 (arom. CH), 67.13 (NCH), 63.45 (CH2O), 49.38 (NCH2), 42.48 (CH2C=O), 34.74 (CH2Ph), 26.93 (CH3), 19.18 (C(CH3)3). IR (KBr): ~ν = 3442, 3071, 2958, 2931, 2857, 1717 (C=O), 1428, 1112, 740, 701, 612 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 471 (0.03) [M+], 414 (5) [M+ - tBu], 381 (25), 380 (88) [M+ - Bzl], 203 (13), 202 (100) [M+ - CH2OTBDPS]. N O Bzl OTBDPS Experimenteller Teil 113 HRMS (70 eV): für C26H28NO2Si [M+ - t-Bu] ber.: 414.1889 gef.: 414.1877 C30H37NO2Si M = 471.71 g/mol Allgemeine Vorschrift zur Mannich-Reaktion Zu einer Suspension von 240 mg (8 mmol) Paraformaldehyd in 8 ml Methanol tropft man bei 65°C innerhalb 1 h eine Lösung von 4 mmol Piperidinon 64a-c, 4 mmol entsprechend geschützes Phenylalaninol-Derivat 63a-c und 0.46 ml (8 mmol) Essigsäure in 8 ml Methanol. Nach 2 h erfolgt die Zugabe von weiteren 120 mg (4 mmol) Paraformaldehyd und die Reaktionsmischung wird noch 4 h bei 65°C gerührt. Anschließend versetzt man mit 30 ml Wasser, stellt mit 10%-iger KOH-Lösung einen pH-Wert > 10 ein, destilliert das Methanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit CHCl3 (30 ml). Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Chromatographie an Kieselgel lassen sich die Produkte isolieren. 3,7-Bis-[(2´S)-1´-benzyloxy-3´-phenylprop-2´-yl]-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (65a) Farbloser Feststoff Ausbeute: 0.94 g (1.6 mmol), 40% Rf 0.06 (2% NEt3 in n-Hexan/Essigester = 5:1 (v/v)) Schmp. 72°C [ ]20Dα –18.7 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.35–7.22 (m, 12H, arom. CH), 7.14–7.11 (m, 8H, arom. CH), 4.41 (d, 2J = 12.0 Hz, 2H, OCH2Ph), 4.38 (d, 2J = 12.0 Hz, 2H, OCH2Ph), 3.44–3.38 (m, 4H, CHCH2O), 3.13–3.07 (m, 6H, NCH2äq und NCH), 3.00–2.95 (m, 4H, NCH2ax), 2.70–2.65 (m, 4H, CHCH2Ph), 2.60–2.56 (m, 2H, NCH2CH). NN BzlOOBzl Bzl Bzl O Experimenteller Teil 114 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 214.72 (C=O), 140.04, 138.37 (arom. C), 129.11, 128.34, 128.28, 127.50, 125.94 (arom. CH), 73.06 (OCH2Ph), 69.79 (CHCH2O), 64.36 (NCH), 55.41, 53.58 (NCH2), 47.79 (CHC=O), 34.36 (CHCH2Ph). IR (drift): ~ν = 3027, 2937, 2853 (Bohlmann-Bande),[95] 1952, 1877, 1810, 1732 (C=O), 1602, 1496, 1454, 1358, 1111, 1090, 739, 699 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 588 (0.4) [M+], 498 (18), 497 (55) [M+ - Bzl], 467 (15) [M+ - CH2OBzl], 148 (19) [C9H10NO+], 105 (12), 91 (100) [C7H7+]. HRMS (70 eV): für C39H44N2O3 [M+] ber.: 588.3352 gef.: 588.3366 C39H44N2O3 M = 588.79 g/mol 3,7-Bis-[(2´S)-1´-(tert-butyldimethylsiloxy)-3´-phenylprop-2´-yl]- 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (65b) Farbloses Öl Ausbeute: 0.97 g (1.5 mmol), 38% Rf 0.08 (2% NEt3 in n-Hexan/Essigester = 7:1 (v/v)) [ ]20Dα –43.3 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.25–7.22 (m, 4H, arom. CH), 7.16–7.10 (m, 6H, arom. CH), 3.58 (dd, 2J = 10.5 Hz, 3J = 4.0 Hz, 2H, CH2O), 3.53 (dd, 2J = 10.5 Hz, 3J = 4.7 Hz, 2H, CH2O), 3.14 (dd, 2J = 10.6 Hz, 3J = 2.4 Hz, 2H, NCH2äq), 3.11–3.06 (m, 4H, NCH und NCH2äq), 2.99(dd, 2J = 10.6 Hz, 3J = 6.3 Hz, 2H, NCH2ax), 2.81–2.73 (m, 4H, NCH2ax und CH2Ph), 2.64 (dd, 2J = 13.0 Hz, 3J = 6.0 Hz, 2H, CH2Ph), 2.56–2.52 (m, 2H, NCH2CH), 0.87 (s, 18H, C(CH3)3), –0.02 (s, 12H. SiCH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 214.71 (C=O), 140.38 (arom. C), 129.18, 128.22, 125.87 (arom. CH), 66.12 (NCH), 62.45 (CH2O), 55.67, 53.76 (NCH2), 48.04 (NCH2CH), 33.89 (CH2Ph), 25.92 (C(CH3)3), 18.16 (C(CH3)3), –5.48 (SiCH3). IR (KBr): ~ν = 3027, 2953, 2928, 2895, 2856 (Bohlmann-Bande),[95] 1736 (C=O), 1471, 1360, 1256, 1109, 1086, 836, 776, 700 cm–1. NN TBDMSO OTBDMS Bzl Bzl O Experimenteller Teil 115 EIMS (70 eV), m/z (%): 636 (1) [M+], 547 (14), 546 (42), 545 (100) [M+ - Bzl), 492 (18), 491 (51) [M+ - CH2OTBDMS], 202 (11) [C13H16NO+], 148 (13) [C9H10NO+], 73 (19). HRMS (70 eV): für C37H60N2O3Si2 [M+] ber.: 636.4142 gef.: 636.4119 C37H60N2O3Si2 M = 637.07 g/mol 3,7-Bis-[(2´S)-1´-(tert-butyldiphenylsiloxy)-3´-phenylprop-2´-yl]- 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (65c) Farbloser Feststoff Ausbeute: 1.33 g (1.3 mmol), 32% Rf 0.09 (2% NEt3 in n-Hexan/Essigester = 7:1 (v/v)) Schmp. 76°C [ ]20Dα –36.1 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.61–7.58 (m, 8H, arom. CH), 7.41–7.32 (m, 12H, arom. CH), 7.17–7.14 (m, 4H, arom. CH), 7.10–7.03 (m, 6H, arom. CH), 3.59 (d, 3J = 4.7 Hz, 4H, CH2O), 3.06–3.03 (m, 4H, NCH und NCH2äq), 2.99–2.93 (m, 4H, NCH2äq und NCH2ax), 2.85– 2.76 (m, 4H, NCH2ax und CH2Ph), 2.63 (dd, 2J = 13.5 Hz, 3J = 6.8 Hz, 2H, CH2Ph), 2.55–2.51 (m, 2H, NCH2CH), 1.03 (s, 18H, CH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 214.30 (C=O), 140.15 (arom. C), 135.63, 135.58 (arom. CH), 133.32 (arom. C), 129.68, 129.08, 128.21, 127.73, 127.69, 125.88 (arom. CH), 65.98 (NCH), 63.53 (CH2O), 56.03, 53.04 (NCH2), 47.90 (CHC=O), 33.90 (CH2Ph), 26.90 (CH3), 19.16 (C(CH3)3). IR (drift): ~ν = 3434, 3070, 3026, 2931, 2857 (Bohlmann-Bande),[95] 1960, 1890, 1824, 1734 (C=O), 1589, 1472, 1428, 1113, 823, 741, 702, 615 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 884 (0.3) [M+], 795 (28), 794 (66) [M+ - Bzl], 793 (100) [M+ - H, - Bzl), 616 (22) [M+ - CH2OTBDPS], 615 (46), 148 (14) [C9H10NO+], 135 (20). HRMS (70 eV): für C57H68N2O3Si2 [M+] ber.: 884.4768 gef.: 884.4727 C57H67N2O3Si2 M = 885.35 g/mol NN TBDPSO OTBDPS Bzl Bzl O Experimenteller Teil 116 3,7-Bis-[(2´S)-1´-hydroxy-3´-phenylprop-2´-yl]-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (66) Weg A: Zu einer Lösung von 1 mmol des Bispidinons 65b bzw. 65c in 1 ml THF gibt man 60  l (2.4 mmol) 70%-ige HF-Lösung in Pyridin, rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 5 ml THF verdünnt, mit ges. NaHCO3-Lösung neutralisiert und dreimal mit CHCl3 (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wäscht man je dreimal mit Wasser (30 ml) und ges. NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Chromatographie an Kieselgel (CHCl3/MeOH = 10:1 (v/v)) erhält man das Produkt als farblosen Feststoff in Ausbeuten von 82% (ausgehend von 65b) bzw. 73% (ausgehend von 65c). Weg B: Eine Suspension von 0.88 g (1.5 mmol) Bispidinon 65a, 0.5 g 10%-iges Pd auf Kohle und 0.57 ml (10 mmol) Essigsäure in 10 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Filtration über Celite und Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum nimmt man den Rückstand in 10 ml Wasser auf, stellt mit 20%-iger KOH in Wasser einen pH-Wert > 10 ein und extrahiert dreimal mit CHCl3 (20 ml). Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Chromatographie an Kieselgel (CHCl3/MeOH = 10:1 (v/v)) erhält man das Produkt als farblosen Feststoff in 68% Ausbeute. Rf 0.17 Schmp. 73°C [ ]20Dα –28.3 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.28–7.25 (m, 4H, arom. CH), 7.20–7.14 (m, 6H, arom. CH), 3.57 (dd, 2J = 11.5 Hz, 3J = 4.2 Hz, 2H, CH2O), 3.46 (dd, 2J = 11.5 Hz, 3J = 8.6 Hz, 2H, CH2O), 3.40 (d, 2J = 11.2 Hz, 2H, NCH2äq), 3.23 (d, 2J = 11.2 Hz, 2H, NCH2äq), 3.05 (dd, 2J = 11.2 Hz, 3J = 2.8 Hz, 2H, NCH2ax), 2.98–2.93 (m, 4H, NCH2ax und NCH), 2.81 (dd, 2J = 13.5 Hz, 3J = 5.7 Hz, 2H, CH2Ph), 2.51–2.47 (m, 4H, CH2Ph und CHC=O). NN HOOH Bzl Bzl O Experimenteller Teil 117 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 213.64 (C=O), 139.05 (arom. C), 128.96, 128.62, 126.38 (arom. CH), 66.90 (NCH), 60.66 (CH2O), 57.92, 52.17 (NCH2), 48.40 (CHC=O), 32.98 (CH2Ph). IR (drift): ~ν = 3393 (OH), 3025, 2934, 2812 (Bohlmann-Bande),[95] 1958, 1883, 1730 (C=O), 1601, 1495, 1454, 1359, 1139, 1086, 1032, 750, 702 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 408 (3) [M+], 377 (14), 318 (28), 317 (100) [M+ - Bzl], 287 (22), 230 (20) [M+ - H, - C11H15NO], 176 (30) [C11H14NO+], 148 (29) [C9H10NO+], 105 (20), 91 (51) [C7H7+], 88 (28), 86 (25) [C5H6NO+]. HRMS (70 eV): für C25H32N2O3 [M+] ber.: 408.2413 gef.: 408.2390 C25H32N2O3 M = 408.54 g/mol 3,7-Bis-[(2´S)-1´-hydroxy-3´-phenylprop-2´-yl]-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan (67) Zu einer Lösung von 819 mg (2 mmol) Bispidinon 66 in 10 ml Diethylenglykol gibt man 0.48 ml (10 mmol) Hydrazin-Monohydrat und erhitzt auf 80°C. Bei dieser Temperatur werden 0.67 g (12 mmol) KOH zugegeben, 3 h auf 130°C erhitzt und anschließend bei 180°C überschüssiges Hydrazin und Reaktionswasser abdestilliert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 20 ml Wasser verdünnt und viermal mit Diethylether (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wäscht man je dreimal mit 10%-iger KOH-Lösung (30 ml), Wasser (30 ml) und mit ges. NaCl-Lösung (30 ml) und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (3% NEt3 in CHCl3/MeOH = 15:1 (v/v)) gereinigt. Man erhält ein zähes farbloses Öl. Ausbeute: 0.61 g (1.55 mmol), 77% Rf 0.18 [ ]20Dα –9.8 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.28–7.22 (m, 4H, arom. CH), 7.19–7.15 (m, 6H, arom. CH), 6.20 (bs, 2H, OH), 3.54 (dd, 2J = 11.6 Hz, 3J = 4.1 Hz, 2H, CH2OH), 3.45 (dd, 2J = 11.6 Hz, 3J = 8.9 Hz, 2H, CH2OH), 3.26 (d, 2J = 10.9 Hz, 2H, NCH2äq), 3.10 (d, 2J = 11.1 Hz, 2H, NN HOOH Bzl Bzl Experimenteller Teil 118 NCH2äq), 3.02–2.96 (m, 2H, NCH), 2.89–2.84 (m, 4H, NCH2ax, CH2Ph), 2.69 (d, 2J = 11.1 Hz, 2H, NCH2ax), 2.44 (dd, 2J = 13.4 Hz, 3J = 9.0 Hz, 2H, CH2Ph), 1.98–1.95 (m, 2H, NCH2CH), 1.66–1.63 (m, 2H, CH2-Brücke). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 139.02 (arom. C), 129.04, 128.49, 126.22 (arom. CH), 67.22 (NCH), 59.90 57.32 (NCH2), 50.09 (CH2OH), 32.29 (CH2-Brücke), 32.03 (CH2Ph), 29.73 (NCH2CH). IR (drift): ~ν = 3372 (OH), 3026, 2922, 2855 (Bohlmann-Bande),[95] 1601, 1582, 1495, 1455, 1399, 1069, 1042, 745, 700 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 394 (3) [M+], 363 (15) [M+ - CH3O], 304 (29), 303 (91) [M+ - Bzl], 301 (28), 299 (10), 273 (27) [M+ - C8H9O], 271 (15) [M+ - C8H11O], 243 (16) [M+ - C9H13NO], 178 (28), 148 (33) [C9H10NO+], 106 (22), 105 (25) [C8H9+], 91 (47) [C7H7+], 88 (66), 87 (10), 86 (15), 85 (61), 84 (11) [C5H10N+], 83 (100) [C5H9N+], 72 (20) [C4H10N+], 60 (21), 58 (42) [C3H8N+], 47 (27), 45 (41), 44 (26), 43 (43), 42 (12). HRMS (70 eV): für C25H34N2O2 [M+] ber.: 394.2620 gef.: 394.2615 C25H34N2O2 M = 394.56 g/mol Experimenteller Teil 119 6.4 Versuche zu Kapitel 4.1.3 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (18) Eine Suspension von 10.9 ml (0.1 mol) Benzylamin, 5.7 ml (0.1 mol) Essigsäure, 4.2 ml (0.05 mol) konzentrierte HCl und 6.3 g (0.21 mol) Paraformaldehyd in 100 ml Methanol wird 15 min bei 65°C gerührt. Anschließend tropft man innerhalb 1 h eine Lösung von 17.9 ml (0.1 mol) N-Benzylpiperidin-4-on 16 und 5.7 ml (0.1 mol) Essigsäure in 100 ml Methanol zu und rührt 10 h bei dieser Temperatur. Man gibt nochmals 6.3 g (0.21 mol) Paraformaldehyd zu und rührt weitere 6 h bei 65°C. Unter vermindertem Druck wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Nach zweimaligem Waschen der wäßrigen Phase mit Ether (50 ml) stellt man mit 20%-iger KOH einen pH-Wert > 10 ein, extrahiert viermal mit CH2Cl2 (100 ml), trocknet die organische Phase über Na2SO4 und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit n-Hexan/Essigester = 1/1 (v/v) filtriert und aus n-Hexan mit wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält einen farblosen Feststoff. Ausbeute:16.33 g (0.051 mol), 51% Schmp. 79°C, Lit.[25]: 80–81°C 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.36–7.22 (m, 10H, arom. CH), 3.55 (s, 4H, NCH 2Ph), 3.07–3.01 (m, 4H, cycl. NCH2äq), 2.84–2.77 (m, 4H, cycl. NCH2ax), 2.61–2.52 (m, 2H, CHCO). C21H24N2O M = 320,44 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[25] angegebenen überein. 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on (20) Zu einer Lösung von 16.3 g (50.9 mmol) N,N´-Dibenzylbispidinon 18, 12.3 ml (255 mmol) Hydrazin-Monohydrat in 160 ml Diethylenglykol gibt man bei 80°C 17 g NN Bzl O Bzl NN Bzl Bzl Experimenteller Teil 120 (305 mmol) KOH und rührt 3 h bei 150°C. Anschließend wird das überschüssige Hydrazin und das Reaktionswasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser, extrahiert fünfmal mit Diethylether (100 ml), trocknet die organische Phase über Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das Rohprodukt, ein gelbliches Öl, enthält als Verunreinigung Diethylenglykol, das bei der nachfolgenden Umsetzung nicht stört. Ausbeute:47.85 mmol, 94% (aus 1H-NMR bestimmt) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.47–7.20 (m, 10H, arom. CH), 3.46 (s, 4H, NCH 2Ph), 2.81(dd, 2J = 11.0 Hz, 3J = 2.0 Hz, 4H, cycl. NCH2äq), 2.33 (dd, 2J = 11.0 Hz, 3J = 4.0 Hz, cycl. NCH2ax), 1.92–1.81 (m, 2H, NCH2CH), 1.58–1.52 (m, 2H, CH2-Brücke). C21H26N2 M = 306.45 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[23] angegebenen überein. 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan (10) Eine Suspension von 14.6 g (47.6 mmol) N,N´-Dibenzylbispidin 20, 16.8 ml (286 mmol) Essigsäure und 2.5 g 10%-iges Pd auf Kohle in 30 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Filtration über Celite und Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum nimmt man den Rückstand in 50 ml Wasser auf und stellt mit 20%-iger KOH in Wasser einen pH-Wert > 10 ein. Die wäßrige Phase wird dreimal mit CHCl3 (50 ml) extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die anschließende Kugelrohrdestillation (p = 5 × 10–2 mbar) liefert ein farbloses Öl, das langsam zu einem wachsartigem Feststoff erstarrt. Ausbeute:5.16 g (40.9 mmol), 86% 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 3.20–3.05 (m, 8H, NCH 2), 2.57 (bs, 2H, NH), 1.87–1.82 (m, 2H, CH), 1.59–1.53 (m, 2H, CH2-Brücke). C7H14N2 M = 126.02 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[23] angegebenen überein. N H N H Experimenteller Teil 121 1,5-Dimethylen-3,7-di(4-toluolsulfonyl)-3,7-diazacyclooctan (34) Zu einer Suspension von 8.56 g (50 mmol) 4-Tosylamid und 13.82 g (100 mmol) K2CO3 in 75 ml Acetonitril tropft man 5.8 ml (50 mmol) 2-Chlormethylen-3-chlorprop-1-en 33 und erhitzt 5 h unter Rückfluß. Anschließend wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Als Produkt erhält man farblose, nadelförmige Kristalle. Ausbeute:8.84 g (19.8 mmol), 79% Schmp. 193°C, Lit.[34b]: 194–197°C 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.67 (d, 3J = 8.6 Hz, 4H, arom. CH), 7.30 (d, 3J = 8.6 Hz, 4H, arom. CH), 5.19 (s, 4H, C=CH2), 3.83 (s, 8H, NCH2), 2.43 (s, 6H, CH3). C22H26N2O4S2 M = 446.59 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[34b] angegebenen überein. 1,5-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan (35) Zu einer Suspension von 1.9 g (50 mmol) LiAlH4 in 50 ml THF gibt man bei 0°C eine Lösung von 2.22 g (4.98 mmol) 1,5-Dimethylen-3,7-di(4-toluolsulfonyl)-3,7- diazacyclooctan 34 in 25 ml THF und rührt 48 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung mit 4.5 ml 20%-iger NaOH in Wasser hydrolysiert und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließender Kugelrohrdestillation (p = 5 × 10–2 mbar) fällt das Produkt als farbloser Feststoff an. Ausbeute:505 mg (3.6 mmol), 72% Schmp. 33°C, Lit.[34b]: ~30°C 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 2.94 (d, 2J = 11.4 Hz, 4H, NCH2), 2.72 (d, 2J = 11.4 Hz, 4H, NCH2), 2.02 (bs, 2H, NH), 1.01 (s, 6H, CH3). C8H16N2 M = 140.23 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[34b] angegebenen überein. N N TosTos N H N H MeMe Experimenteller Teil 122 (2S)-2-Chlor-3-methylbutancarbonsäure (70) Zu einer Lösung von 46.8 g (0.4 mol) L-Valin 69 in 500 ml 6M HCl wird bei 0°C eine Lösung von 44 g (0.64 mol) NaNO2 in 80 ml Wasser langsam (1–2 ml/min) getropft und dann 5 h bei 0°C gerührt. Anschließend rührt man 1 h bei Raumtemperatur und extrahiert die Reaktionsmischung viermal mit CHCl3 (100 ml). Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach einer fraktionierenden Destillation im Vakuum erhält man das Produkt als farblose Flüssigkeit. Ausbeute: 36.6 g (0.268 mol), 67% Sdp.: 108°C (p = 18 mbar), Lit.[40a]: 109°C (p = 16 mm Hg) [ ]20Dα –1.46 (in Substanz), Lit.[40b]: –1.44 (in Substanz) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 8.60 (bs, 1H, COOH), 4.21 (d, 3J = 7.0 Hz, 1H, CHCl), 2.37 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.11 (d, 3J = 6.0 Hz, 3H, CH3), 1.09 (d, 3J = 6.0 Hz, 3H, CH3). C5H9ClO2 M = 136.58 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[40a,b] angegebenen überein. (2S)-2-Chlor-3-methylbutanol (71) Zu einer Suspension von 3.8 g (0.1 mol) LiAlH4 in 100 ml Diethylether tropft man bei 0°C schnell eine Lösung von 13.6 g (0.1 mol) (2S)-2-Chlor-3- methylbutancarbonsäure 70 und erhitzt 15 min unter Rückfluß. Anschließend werden zu der auf 0°C gekühlten Reaktionsmischung 10 ml Wasser und 1M H2SO4 zum Lösen des gebildeten Hydroxidniederschlages gegeben. Danach wird die wäßrige Phase dreimal mit CHCl3 (50 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Na2SO4 destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Durch fraktionierende Destillation im Vakuum erhält man eine farblose Flüssigkeit als Produkt. Ausbeute: 8.67 g (0.07 mol), 70% Sdp.: 70°C (p = 19 mbar), Lit.[40a]: 72°C (p = 18 mm Hg) [ ]20Dα +3.56 (in Substanz), Lit.[40c]: +3.6 (in Substanz) iPr Cl O OH OH iPr Cl Experimenteller Teil 123 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 3.97–3.90 (m, 1H, CHCl), 3.86–3.70 (m, 2H, C H2OH), 2.26 (bs, 1H, CH2OH), 2.13–2.0 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.04 (d, 3J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.02 (d, 3J = 7.0 Hz, 3H, CH3) C5H11ClO M = 122.55 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[40a,c] angegebenen überein. Allgemeine Vorschrift zur Synthese der C2-symmetrischen Aminoalkohole: Zu einer Lösung von 2.94 g (24 mmol) (2S)-2-Chlor-3-methylbutanol 71 in 24 ml Methanol gibt man bei 0°C 5.3 ml (28.8 mmol) einer 30 %igen NaOMe-Lösung in Methanol und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Hierzu wird eine Lösung von 8 mmol Bicyclus 10 oder 35 in 4 ml Methanol getropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung gibt man in 20 ml 2M HCl, wäscht zweimal mit Diethylether (30 ml) und stellt mit 20%-iger KOH in Wasser einen pH-Wert > 10 ein. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Diethylether (30 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschließend erfolgt eine säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel. (2´R)-3,7-Bis(2´-hydroxy-3´-methylbutyl)-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan (73) Farbloser Feststoff Ausbeute: 1.76 g (5.9 mmol), 74% Rf 0.16 (CHCl3/MeOH/NEt3 = 10/1/1 (v/v/v)) Schmp. 53°C [ ]20Dα –67.4 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 5.46 (bs, 2H, OH), 3.44 (ddd, 2J = 9.7 Hz, 3J = 6.3 Hz, 3J = 3.2 Hz, 2H, CHOH), 3.11 (d, 2J = 11.0 Hz, 2H, cycl. NCH2äq), 2.91 (d, 2J = 10.9 Hz, 2H, cycl. NCH2äq), 2.64 (d, 2J = 11.1 Hz, 2H, cycl. NCH2ax), 2.34–2.25 (m, 6H, cycl. NCH2ax und NCH2), 1.89–1.83 (m, 2H, NCH2CH), 1.62–1.56 (m, 4H, CH(CH3)2 und CH2-Brücke), 0.96 (d, 3J = 6.7 Hz, 6H, CH3), 0.87 (d, 3J = 6.8 Hz, 6H, CH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 71.31 (CHOH), 62.51, 60.16 (cycl. NCH 2), 56.23 (NCH2), 32.72 (CH(CH3)2), 32.42 (CH2-Brücke), 30.54 (cycl. NCH2CH), 18.58, 18.27 (CH3). NN HOOHiPr iPr Experimenteller Teil 124 IR (KBr): ~ν = 3509 (OH), 3130, 2918, 2785 (Bohlmann-Bande),[95] 1463, 1296, 1168, 1003, 738 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 298 (2) [M+], 255 (60) [M+ - iPr], 225 (51) [C13H25N2O+], 208 (12), 207 (16), 154 (100) [C9H16NO+], 153 (25) [C9H15NO+], 151 (12), 130 (42), 124 (8) [C7H12N2+], 97 (10), 58 (60) [C3H8N+]. HRMS (70 eV): für C17H34N2O2 [M+] ber.: 298.2620 gef.: 298.2640 C17H34N2O2 M = 298.47 g/mol (2´R)-3,7-Bis(2´-hydroxy-3´-methylbutyl)- 1,5-dimethyl-3,7- diazabicyclo[3.3.0]octan (74) Farbloses Öl Ausbeute: 1.97 g (6.3 mmol), 79% Rf 0.22 (3% NEt3 in n-Hexan/Essigester = 4:1 (v/v)) [ ]20Dα –78.0 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 3.74 (bs, 2H, OH), 3.32–3.28 (m, 2H, C HOH), 2.81–2.77 (m, 2H, cycl. NCH2), 2.52–2.47 (m, 6H, cycl. NCH2), 2.22–2.17 (m, 4H, NCH2), 1.61–1.54 (m, 2H, CH(CH3)2), 1.02 (s, 6H, CCH3), 0.95 (d, 3J = 6.7 Hz, 6H, CH(CH3)2), 0.87 (d, 3J = 6.7 Hz, 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 72.31 (CHOH), 68.08, 67.82 (cycl. NCH 2), 58.24 (NCH2), 49.30 (CCH3), 32.41 (CH(CH3)2), 21.37 (CCH3), 18.38, 18.22 (CH(CH3)2). IR (KBr): ~ν = 3446 (OH), 2956, 2873, 2795, 1473, 1282, 1139, 1067 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 312 (0.1) [M+], 269 (51) [M+ - i-Pr], 239 (33) [M+ - C4H9O], 196 (14) [M+ - C6H14NO], 182 (25) [M+ - C7H16NO], 168 (83) [M+ - C8H18NO], 167 [M+ - C8H19NO], 137 (39), 130 (40) [C7H16NO+], 124 (35) [C8H14N+], 110 (18) [C7H12N+], 108 (19), 58 (100) [C3H8N+]. HRMS (70 eV): für C18H36N2O2 [M+] ber.: 312.2783 gef.: 312.2777 C18H36N2O2 M = 312.50 g/mol N N MeMe iPrHOiPr OH Experimenteller Teil 125 6.5 Versuche zu Kapitel 4.1.4 N-(1-Methyl-4-phenylpropyliden)-4-chlorbenzylamin (78) Zu einer Suspension von 1.22 ml (10 mmol) 4-Chlorbenzylamin 81 und 2.65 g (12 mmol) MgSO4 in 30 ml CH2Cl2 gibt man 1.50 ml (10 mmol) Benzylaceton 82 und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittels im Vakuum entfernt. Nach einer Kugelrohrdestillation (p = 5 × 10–2 mbar) erhält man einen blaß gelben Feststoff. Ausbeute:1.87 g (6.9 mmol), 69% Rf 0.13 (n-Hexan/Essigester = 10:1 (v/v)) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.31–7.14 (m, 9H, arom. CH), 4.43 (s, 2H, NCH 2), 2.98– 2.90 (m, 2H, CH2CH2Ph), 2.68–2.62 (m, 2H, CH2CH2Ph), 1.92 (s, 3H, CH3). C17H18ClN M = 271.79 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[44] angegebenen überein. Allgemeine Vorschrift zur Iminisomerisierung Eine Lösung von 0.12 mmol des chiralen Aminoalkohols und 5 mg (0.12 mmol) KH in 2 ml Toluol rührt man 1 h bei 70°C und kühlt dann auf Raumtemperatur. Anschließend wird eine Lösung von 109 mg (0.4 mmol) Imin 78 in 2 ml Toluol zu gegeben und 12 h bei der entsprechenden Temperatur gerührt. Die Reaktionskontrolle erfolgt mittels DC (n-Hexan/Essigester = 10:1 (v/v)). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 (Seite 25) dargestellt. Nur mit N-Methylephedrin 83 konnte folgendes Produkt nachgewiesen und isoliert werden. N-(4-chlorbenzyliden)-4-phenylbutanamin (79) Ausbeute: 68 mg (0.25 mmol), 63% Rf 0.28 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 8.14 (s, 1H, NCHPh), 7.62 (d, 3J = 8.6 Hz, 2H, arom. CH), 7.32 (d, 3J = 8.6 Hz, 2H, arom. CH), 7.28–7.07 (m, 5H, arom. CH), 3.33–3.21 (m, 1H, Ph N Cl Ph N Cl Experimenteller Teil 126 CHCH3), 2.61–2.38 (m, 2H, CH2Ph), 1.99–1.78 (m, 2H, CHCH2), 1.19 (d, 3J = 6.4 Hz, 3H, CH3). C17H18NCl M = 271.78 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[44] angegebenen überein. Glyoxalsäure-n-butylester (89) Zu einer Lösung von 7.87 g (30 mmol) Weinsäuredi-n-butylester 91 in 50 ml Diethylether gibt man bei 0°C 6.84 g (30 mmol) Periodsäure und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird abdekantiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt erhält man durch Vakuumdestillation über P2O5 als farbloses Öl, daß sofort in der Carbonyl-En-Reaktion umgesetzt werden muß. Ausbeute: 2.38 g (18.3 mmol), 61% Sdp.: 45°C (p = 6 mbar), Lit.[102]: 68–69°C (p = 5 mm Hg) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 9.42 (s, 1H, CHO), 4.32 (t, 3J = 6.4 Hz, 2H, OCH2), 1.80– 1.68 (m, 2H, OCH2CH2), 1.51–1.37 (m, 2H, CH2CH3), 0.98 (t, 3J = 7.9 Hz, 3H, CH3). C6H10O3 M = 130.14 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[102,103] angegebenen überein. Allgemeine Vorschrift zur Carbonyl-En-Reaktion Einer Suspension von 30  l (0.1 mmol) Ti(O iPr)4, 29 mg (0.1 mmol) 1,1´-Binaphth-2,2´-ol und 500 mg aktiviertes gepulvertes Molsieb 4Å in 5 ml Toluol rührt man 20 min bei Raumtemperatur und gibt dann 0.05 mmol des chiralen Aminoalkohols (zur Herstellung der racemischen Referrenz 15 mg (0.05 mmol) 1,1´-Binaphth-2,2´-ol) zu. Bei 0°C werden 260  l (2 mmol)  -Methylstyrol 84 und 130 mg (1 mmol) Glyoxalsäure-n-butylester 89 zugegeben und bei 0°C die entsprechende Zeit gerührt. Die Reaktionsmischung gibt man in 20 ml ges. NaHCO3-Lösung, filtriert und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Essigester (20 ml). O OnBu O Experimenteller Teil 127 Die organische Phase wird zweimal mit ges. NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt erhält man nach Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Essigester = 10:1 (v/v)) als farbloses Öl. Nur im Testansatz mit racemischem 1,1´-Binaphth-2,2´-ol anstelle des Aminoalkohols konnte nachfolgendes Produkt isoliert werden. 2-Hydroxy-4-phenylpent-4-encarbonsäure-n-butylester (90) Ausbeute: 184 mg (0.74 mmol), 74% Rf 0.17 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.44–7.24 (m, 5H, arom. CH), 5.40 (s, 1H, C=CH 2), 5.21 (s, 1H, C=CH2), 4.31–4.23 (m, 1H, CHOH), 4.11–3.88 (m, 2H, OCH2), 3.05 (dd, 2J = 12.9 Hz, 3J = 5.0 Hz, 1H, CH2CHOH), 2.87–2.77 (m, 2H, CH2CHOH, OH), 1.63–1.51 (m, 2H, OCH2CH2), 1.42–1.26 (m, 2H, CH2CH3), 0.92 (t, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH3). C15H20O3 M = 248.32 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[104] angegebenen überein. Allgemeine Vorschrift zur Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von 97 Eine Lösung von 0.05 mmol Aminoalkohol und 24 mg (0.05 mmol) Ru(DMSO)4Cl2 101 oder 15 mg (0.025 mmol) [Ru(p-Cym)Cl2]2 92 in 8 ml i-Propanol wird 20 min auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man eine Lösung von 580  l (5 mmol) Acetophenon 97 in 40 ml i-Propanol und 1.25 ml 0.1M KOH-Lösung in i-Propanol zu und erhitzt auf 80°C. Nach entsprechender Reaktionszeit werden 0.5 ml der Reaktionsmischung entnommen, mit 3 ml Diethylether verdünnt, mit 1M HCl (1 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Analyse erfolgt gaschromatographisch an chiraler stationärer Phase. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 (Seite 31) zusammengefaßt. 1-Phenylethan-1-ol (98) GC: FS Cyclodex  -I/P (0.32 mm × 50 m), 100°C isotherm; t R (Acetophenon 97) = 13.4 min, tR (R-Enantiomer) = 24.2 min, tR (S-Enantiomer) = 26.4 min. Ph OnBu O OH O OH Ph Experimenteller Teil 128 6.6 Versuche zu Kapitel 4.2 (3S)-3-Hydroxy-2-methylbutancarbonsäure (102) Zu einer Lösung von 9.36 g (80 mmol) L-Valin 69 in 120 ml 1M H2SO4 wird bei 0°C innerhalb von 3 h eine Lösung von 8.28 g (120 mmol) NaNO2 in 100 ml Wasser zugetropft, weitere 2 h bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Essigester (100 ml), wäscht die organische Phase dreimal mit ges. NaCl-Lösung (50 ml), trocknet über NaSO4, und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das gelbe Öl wird in wenig warmem Essigester aufgenommen und das Produkt durch Zugabe von n-Hexan als farbloser Feststoff gefällt. Ausbeute: 5.66 g (48 mmol), 48% Schmp. 66°C, Lit.[56]: 67–67.5°C [ ]20Dα +19.3 (c = 1, CHCl3), Lit.[56]: +19 (c = 0.94, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 4.18 (d, 3J = 3.6 Hz, 1H, CHOH), 2.23–2.12 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.08 (d, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 0.93 (d, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH3). C5H10O3 M = 118.13 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[56] angegebenen überein. Allgemeine Vorschrift zur Synthese der C2-symmetrischen Amid-Liganden 104 und 105 Zu einer Lösung von 354 mg (3 mmol) (3S)-3-Hydroxy-2-methylbutancarbonsäure 102, 36 mg (0.3 mmol) DMAP und 0.52 ml (6.5 mmol) Pyridin werden bei Raumtemperatur 0.80 ml (6.3 mmol) Trimethylsilylchlorid zugetropft, 4 h gerührt und auf 0°C gekühlt. Zum Reaktionsgemisch gibt man 25 µl (0.3 mmol) DMF und 0.27 ml (3.1 mmol) Oxalylchlorid, rührt 1 h bei 0°C und weitere 30 min bei Raumtemperatur. Bei 0°C wird eine Lösung von 1.0 mmol Bicyclus 10 oder 35 in 0.8 ml Pyridin zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 0.74 g (3.5 mmol) Zitronensäure in 8 ml Methanol und einstündigem Rühren wäscht man die Reaktionsmischung je zweimal mit 1M HCl (10 O OH iPr OH Experimenteller Teil 129 ml), ges. NaHCO3-Lösung (10 ml) und ges. NaCl-Lösung (20 ml), trocknet über Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die Liganden werden nach Chromatographie an Kieselgel als farblose Feststoffe erhalten. (2´S)-3,7-Bis(2´-hydroxy-3´-methylbutyryl)-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan (104) Ausbeute: 0.11 g (0.34 mmol), 34% Rf 0.16 (1% MeOH in n-Hexan/Essigester = 1:1 (v/v)) Schmp. 91°C [ ]20Dα +83.8 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 4.76 (d, 2J = 13.6 Hz, 2H, NCH2äq), 4.31–4.26 (m, 2H, CHOH), 3.89 (d, 2J = 13.1 Hz, 2H, NCH2äq), 3.30 (d, 2J = 13.1 Hz, 2H, NCH2ax), 2.88 (d, 2J = 13.6 Hz, 2H, NCH2ax), 2.01–1.96 (m, 4H, NCH2CH, CH(CH3)2), 1.80–1.75 (m, 2H, CH2- Brücke), 0.96 (d, 3J = 6.8 Hz, 6H, CH3), 0.69 (d, 3J = 6.8 Hz, 6H, CH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 173.52 (C=O), 71.87 (CHOH), 50.02, 46.57 (NCH 2), 32.17 (CH2-Brücke), 30.85 (CH(CH3)2), 28.34 (NCH2CH), 19.46, 15.15 (CH3). IR (drift): ~ν = 3385 (OH), 2964, 2873, 2858 (Bohlmann-Bande),[95] 2510, 1628 (C=O), 1469, 1404, 1267, 1098, 1024 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 326 (1) [M+], 283 (33) [M+ - i-Pr], 255 (56) [M+ - C4H7O], 254 (100) [M+ - C4H8O], 227 (54), 226 (68) [M+ - C5H8O2], 225 (31) [M+ - C5H9O2], 209 (36) [M+ - C5H9O3], 208 (22) [M+ - C5H10O3], 183 (22) [M+ - C7H13NO2], 153 (37) [C8H13N2O+], 128 (36) [C7H16N2+], 127 (88) [C7H15N2+], 126 (47) [C7H14N2+], 125 (41) [C7H13N2+], 96 (20) [C6H10N+], 95 (49) [C6H9N+], 94 (35) [C6H8N+], 83 (35) [C5H9N+], 82 (52) [C5H8N+], 55 (29) [C3H3O+], 44 (60), 43 (31). HRMS (70 eV): für C18H32N2O4 [M+] ber.: 326.2206 gef.: 326.2191 C17H30N2O4 M = 326.44 g/mol NN HOOHiPr iPr O O Experimenteller Teil 130 (2´S)-3,7-Bis(2´-hydroxy-3´-methylbutyryl)-1,5-dimethyl-3,7- diazabicyclo[3.3.0]octan (105) Ausbeute: 0.12 g (0.35 mmol), 35% Rf 0.11 (1% MeOH in n-Hexan/Essigester = 2:1 (v/v)) Schmp. 84°C [ ]20Dα –10.7 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 3.98–3.96 (m, 2H, C HOH), 3.59–3.38 (m, 6H, NCH2), 3.33–3.29 (m, 2H, NCH2), 1.87–1.76 (m, 2H, CH(CH3)2), 1.10–1.06 (m, 6H, CH(CH3)2), 1.01–0.98 (m, 6H, CH(CH3)2), 0.82–0.76 (m, 6H, CCH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 173.14 [173.21] (C=O), 73.68 [73.79, 73.75] (CHOH), 55.86, 55.56 [56.96, 56.27, 55.83, 55.27, 54.89, 54.40] (NCH2), 48.44 [50.73, 48.32, 46.01] (CCH3), 31.38 [31.32, 31.20, 31.04] (CH(CH3)2), 19.50 [19.61] (CCH3), 18.07 [18.32, 17.92] (CH(CH3)2), 15.48 [15.50, 15.45, 15.27] (CH(CH3)2). IR (drift): ~ν = 3431 (OH), 2965, 2876, 2245, 1741, 1632 (C=O), 1454, 1389, 1136, 1029, 732 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 340 (0.1) [M+], 298 (13), 297 (83) [M+ - iPr], 268 (53) [M+ - C4H8O], 241 (42) [M+ - C5H7O2], 240 (68) [M+ - C5H8O2], 239 (59) [M+ - C5H9O2], 223 (11), 198 (23) [M+ - C7H12NO2], 197 (67) [M+ - C7H13NO2], 196 (14) [M+ - C7H14NO2], 167 (36), 141 (10), 139 (47) [C8H15N2+], 124 (15) [C8H15N+], 123 (20) [C8H14N+], 110 (79) [C7H12N+], 108 (17), 96 (99) [C6H10N+], 95 (20), 86 (59), 84 (100) [C5H10N+], 83 (16), 73 (39) [C4H9O+], 47 (20), 44 (27) [C2H6N+], 43 (35) [C3H7+ und C2H5N+]. HRMS (70 eV): für C18H32N2O4 [M+] ber.: 340.2362 gef.: 340.2355 C18H32N2O4 M = 340.46 g/mol Aufgespaltene Signale (eckige Klammern) deuten auf Rotamere hin. N N MeMe iPrHOiPr OH OO Experimenteller Teil 131 Allgemeine Vorschrift zur Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von 97 Die Ruthenium-katalysierte Transferhydrierung von Acetophenon 97 wird nach der in Kap. 6.5 (Seite 127) beschriebenen Versuchsvorschrift durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 (Seite 36) zusammengefaßt. 1-Phenylethan-1-ol (98) GC: FS Cyclodex  -I/P (0.32 mm × 50 m), 100°C isotherm; t R (Acetophenon 97) = 13.4 min, tR (R-Enantiomer) = 24.2 min, tR (S-Enantiomer) = 26.4 min. OH Ph Experimenteller Teil 132 6.7 Versuche zu Kapitel 4.3 3-Benzyl-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (21) Mannich-Reaktion: Zu einer Suspension von 18 g (0.6 mol) Paraformaldehyd und 8 ml (0.1 mol) konzentrierte HCl in 200 ml Methanol wird bei 65°C innerhalb von 2 h eine Lösung von 21.9 ml (0.2 mol) Benzylamin, 24.6 ml (0.2 mol) N-Methylpiperidin-4-on 17 und 22.9 ml (0.4 mol) Essigsäure in 200 ml Methanol zugetropft und 4 h bei 65°C gerührt. Anschließend gibt man 3 g (0.1 mol) Paraformaldehyd zu und rührt weitere 2 h bei 65°C. Unter vermindertem Druck wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen. Mit KOH stellt man einen pH-Wert > 10 ein, extrahiert die wäßrige Phase viermal mit CH2Cl2 (100 ml), trocknet die organische Phase über Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt (45.7 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet. Wolff-Kishner-Reduktion: Zu einer Lösung des Mannnich-Produktes und 45 ml (0.93 mol) Hydrazin-Monohydrat in 400 ml Diethylenglykol gibt man bei 80°C 63 g (1.12 mol) KOH und rührt 3 h bei 140°C. Anschließend wird das überschüssige Hydrazin und Reaktionswasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung mit 400 ml Wasser, extrahiert fünfmal mit Diethylether (200 ml), trocknet die organische Phase über Na2SO4 und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Eine Vakuumdestilliation liefert ein farbloses Öl. Ausbeute:25.52 g (111 mmol), 55% Sdp. 106°C (p = 5 × 10–1 mbar) Lit.[24b]: Sdp. 107–108°C (p = 5 × 10–1 mm Hg) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.49–7.29 (m, 5H, arom. CH), 3.52 (s, 2H, CH 2Ph), 2.85– 2.68 (m, 4H, cycl. NCH2äq), 2.53–2.19 (m, 4H, cycl. NCH2ax), 2.24 (s, 3H, CH3), 1.97–1.88 (m, 2H, NCH2CH), 1.55 (dd, 2J = 12.0 Hz, 1H, CH2-Brücke), 1.42 (dd, 2J = 12.0 Hz, 1H, CH2-Brücke). C15H22N2 M = 230.36 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[24b,25] angegebenen überein. NN BzlMe Experimenteller Teil 133 3-Methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (22) Zu einer Lösung von 25.5 g (111 mmol) 3-Benzyl-7-methyl-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan 21 in 50 ml 85%-iger Essigsäure gibt 5 g 10%-iges Pd auf Kohle und rührt die Suspension 6 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend wird über Celite filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Unter Eiskühlung stellt man mit 20%-iger KOH in Wasser einen pH-Wert > 10 ein und extrahiert die wäßrige Phase viermal mit Diethylether (100 ml). Nach Trocknen über Na2SO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck läßt sich das Produkt durch eine fraktionierende Destillation im Vakuum als farbloses Öl isolieren. Ausbeute:13.2 g (94.3 mmol), 85% Sdp. 95–97°C (p = 36 mbar), Lit.[24a]: 97–99°C (p = 28 mm Hg) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 3.08–2.89 (m, 8H, NCH 2), 2.30–2.22 (m, 2H, CH2- Brücke), 2.09 (s, 3H, CH3), 1.65–1.57 (m, 3H, CH und NH). C8H16N2 M = 140.23 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[24a] angegebenen überein. 3-Benzyl-3-aza-7-oxobicyclo[3.3.1]nonan (29) Mannich-Reaktion: Zu einer Suspension von 5.6 g (186 mmol) Paraformaldehyd, 5.1 ml (89 mmol) Essigsäure und 2 ml (25 mmol) konzentrierte HCl in 80 ml Methanol wird bei 65°C innerhalb von 1 h eine Lösung von 9.7 ml (89 mmol) Benzylamin, 8.3 ml (89 mmol) Tetrahydropyran-4-on 25 und 5.1 ml (89 mmol) Essigsäure in 80 ml Methanol zugetropft und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Wasser aufgenommen. Mit KOH stellt man einen pH-Wert > 10 ein, extrahiert die wäßrige Phase viermal mit Ether (100 ml), trocknet die organische Phase über Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt (21.1 g) wird ohne weitere Aufreinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet. N H N Me NO Bzl Experimenteller Teil 134 Wolff-Kishner-Reduktion: Zu einer Lösung des Mannnich-Produktes und 21.9 ml (0.45 mol) Hydrazin-Monohydrat in 300 ml Diethylenglykol gibt man bei 65°C 30.3 g (0.54 mol) KOH und rührt 3 h bei 140°C. Anschließend wird das überschüssige Hydrazin und Reaktionswasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser, extrahiert viermal mit Diethylether (100 ml), trocknet die organische Phase über Na2SO4 und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Eine fraktionierende Destillation im Vakuum liefert ein farbloses Öl. Ausbeute:12.95 g (59.6 mmol), 67% Sdp. 87°C (p = 5 × 10-1 mbar) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.42–7.18 (m, 5H, arom. CH), 3.93 (d, 2J = 10.7 Hz, 2H, OCH2äq), 3.78 (d, 2J = 10.7 Hz, 2H, OCH2ax), 3.51 (s, 2H, CH2Ph), 2.96 (d, 2J = 11.8 Hz, 2H, NCH2äq), 2.24 (d, 2J = 11.8 Hz, 2H, NCH2ax), 1.84–1.53 (m, 4H, CHCH2, CH2-Brücke). C14H19NO M = 217.31 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[29] angegebenen überein. 3-Aza-7-oxobicyclo[3.3.1]nonan (108) Zu einer Lösung von 12.9 g (59.4 mmol) 3-Benzyl-3-aza-7- oxobicyclo[3.3.1]nonan 29 und 17.4 ml (0.3 mol) Essigsäure in 50 ml Methanol gibt 4 g 10%-iges Pd auf Kohle und rührt über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend wird über Celite filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Unter Eiskühlung gibt man 20%-ige KOH in Wasser zu, bis einen pH-Wert > 10 erreicht ist. Die wäßrige Phase wird viermal mit CH2Cl2 (50 ml) extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach einer Kugelrohrdestillation (p = 5 × 10–2 mbar) erhält man einen farblosen Feststoff. Ausbeute:6.86 g (53.9 mmol), 91% Schmp. 64°C 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 4.03–3.98 (m, 2H, OCH 2äq), 3.85–3.82 (m, 2H, OCH2ax), 3.18–3.13 (m, 2H, NCH2äq), 3.04–2.98 (m, 2H, NCH2ax), 2.76 (bs, 1H, NH), 1.97–1.88 (m, 2H, CH2CH), 1.46–1.44 (m, 2H, CH2-Brücke). N H O Experimenteller Teil 135 13C-NMR (CDCl3, 125.7 MHz):  = 73.29 (OCH 2), 51.69 (NCH2), 32.00 (CH2-Brücke), 30.11 (CH). IR (drift): ~ν = 3346 (NH), 2903, 2848 (Bohlmann-Bande),[95] 1559 (NH), 1456, 1415, 1326, 1264, 1198 und 1100 (OCH2), 853 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 127 (72) [M+], 126 (13) [M+ - H], 106 (11), 96 (11), 94 (11), 83 (13), 82 (26) [M+ - C2H5O], 70 (13), 69 (11), 68 (23), 67 (23), 57 (16) [C3H7N+], 44 (100) [C2H6N+], 43 (53) [C2H5N+], 42 (29) [C2H4N+], 39 (19). HRMS (70 eV): für C7H13NO [M+] ber.: 127.0997 gef.: 127.0973 C7H13NO M = 127.19 g/mol 3-Benzyl-3-aza-7-thiobicyclo[3.3.1]nonan (30) Mannich-Reaktion: Zu einer Suspension von 2.58 g (86 mmol) Paraformaldehyd, in 50 ml Methanol wird bei 65°C innerhalb von 1 h eine Lösung von 4.5 ml (40 mmol) Benzylamin, 4.5 g (39 mmol) Tetrahydrothiopyran-4-on 26 und 2.3 ml (44 mol) Essigsäure in 50 ml Methanol zugetropft, anschließend weitere 2.58 g (86 mmol) Paraformaldehyd zugegeben und 7 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen. Durch Zugabe 20%-iger KOH-Lösung in Wasser stellt man einen pH-Wert > 10 ein, extrahiert die wäßrige Phase viermal mit Ether (100 ml), trocknet die organische Phase über Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt (11.3 g) wird ohne weitere Aufreinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet. Wolff-Kishner-Reduktion: Zu einer Lösung des Mannnich-Produktes und 9.5 ml (195 mmol) Hydrazin-Monohydrat in 80 ml Diethylenglykol gibt man bei 80°C 13.13 g (234 mmol) KOH und rührt 3 h bei 140°C. Anschließend wird das überschüssige Hydrazin und Wasser abdestilliert. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser, extrahiert viermal mit Diethylether (100 ml), trocknet die organische Phase über Na2SO4 und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in 80 ml 1M NS Bzl Experimenteller Teil 136 HCl aufgenommen und zweimal mit Diethylether (50 ml) gewaschen. Nach Zugabe von 4 ml 20%-iger KOH in Wasser wäscht man nochmals mit Diethylether (50 ml). Im Wechsel folgt nun die Zugabe von je 3 ml 20%-iger KOH in Wasser und die Extraktion mit CHCl3 (30 ml) bis die wäßrige Phase nur noch schwach sauer ist. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute:3.58 g (15.3 mmol), 39% 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.50–7.15 (m, 5H, arom. CH), 3.48–3.38 (m, 2H, CH 2Ph), 2.96–2.91 (m, 2H, NCH2äq), 2.83–2.77 (m, 2H, SCH2äq), 2.61–2.53 (m, 2H, SCH2ax), 2.29– 2.21 (m, 2H, NCH2ax), 2.02–1.98 (m, 2H, CHCH2), 1.71–1.47 (m, 2H, CH2-Brücke). C14H19NS M = 233.37 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[30] angegebenen überein. Allgemeine Vorschrift zur Synthese der chiralen Aminoalkohole 111 und 112 Zu einer Lösung von 1.84 g (15 mmol) (2S)-2-Chlor-3-methylbutanol 71 in 15 ml Methanol gibt man bei 0°C 3.3 ml (18 mmol) einer 30%-igen NaOMe-Lösung in Methanol und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Hierzu wird eine Lösung von 10 mmol Bicyclus 22 oder 108 in 5 ml Methanol getropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung gibt man in 20 ml 2M HCl, wäscht zweimal mit Diethylether (30 ml) und stellt mit 20%-iger KOH in Wasser einen pH-Wert > 10 ein. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Diethylether (30 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die anschließende Chromatographie an Kieselgel liefert die Produkte als farblose Öle. (2´R)-3-(2´-Hydroxy-3´-methylbutyl)-7-methyl-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan (111) Ausbeute: 1.66 g (7.3 mmol), 73% Rf 0.26 (CHCl3/MeOH/NEt3/H2O = 7/5/2/1 (v/v/v/v)) [ ]20Dα –44.5 (c = 1, CHCl3) NNMe HO iPr Experimenteller Teil 137 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 5.94 (bs, 1H, COH), 3.25 (ddd, 2J = 10.8 Hz, 3J = 7.2 Hz, 3J = 3.6 Hz, 1H, CHOH), 2.91–286 (m, 3H, cycl. NCH2), 2.78–2.73 (m, 2H, cycl. NCH2), 2.40–2.33 (m, 2H, cycl. NCH2), 2.10 (s, 3H, NCH3), 2.16–2.04 (m, 3H, cycl. NCH2 und NCH2), 1.75–1.73 (m, 2H, NCH2CH), 1.53–1.47 (m, 3H, CH(CH3)2 und CH2-Brücke), 0.96 (d, 3J = 6.7 Hz, 3H, CH(CH3)2), 0.80 (d, 3J = 6.8 Hz, 3H, CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 71.16 (CHOH), 60.71, 60.66, 60.15, 59.68 (cycl. NCH2), 54.37 (NCH2), 46.65 (NCH3), 33.00 (CH(CH3)2), 32.21 (CH2-Brücke), 30.92, 30.10 (cycl. NCH2CH), 19.52, 18.17 (CH(CH3)2). IR (KBr): ~ν = 3249 (OH), 2919, 2776 (Bohlmann-Band),[95] 1462, 1293, 1268, 1149, 1071, 1005, 753, 737 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 226 (3) [M+], 183 (30) [M+ - iPr], 154 (58) [C9H16NO+], 153 (38) [C9H15NO+], 124 (22) [C7H12N2+], 110 (10), 97 (27), 96 (12), 94 (14), 58 (100) [C3H8N+]. HRMS (70 eV): für C13H26N2O [M+] ber.: 226.2045 gef.: 226.2057 C13H26N2O M = 226.36 g/mol (2´R)-3-(2´-Hydroxy-3´-methylbutyl)-3-aza-7-oxobicyclo[3.3.1]nonan (112) Ausbeute: 1.64 g (7.7 mmol), 77% Rf 0.08 (1% NEt3 in CHCl3/MeOH = 15:1 (v/v)) [ ]20Dα –56.5 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 4.61 (bs, 1H, OH), 3.97–3.91 (m, 2H, OCH 2äq), 3.75–3.70 (m, 2H, OCH2ax), 3.37–3.32 (m, 1H, CHOH), 3.16–3.12 (m, 1H, NCH2äq), 2.98–2.96 (m, 1H, NCH2äq), 2.80–2.77 (m, 1H, NCH2ax), 2.40–2.27 (m, 3H, NCH2ax, NCH2CHOH), 1.86–1.82 (m, 1H, NCH2CHCH2), 1.69–1.65 (m, 3H, NCH2CHCH2, CH2-Brücke), 1.59–1.52 (m, 1H, CH(CH3)2), 0.98 (d, 3J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 0.85 (d, 3J = 6.7 Hz, 3H, CH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 71.68, 71.61 (OCH 2), 70.44 (CHOH), 61.47, 59.92 (cycl. NCH2), 55.51 (NCH2), 32.83 (CH(CH3)2), 31.23, 30.71 (cycl. NCH2CH), 18.94, 18.18 (CH3). NO HO iPr Experimenteller Teil 138 IR (KBr): ~ν = 3361 (OH), 3145, 2943, 2831 (Bohlmann-Bande),[95] 1461, 1285, 1112, 1066, 857, 758 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 213 (8) [M+], 170 (29) [M+ - iPr], 168 (11) [M+ - C2H5O], 141 (8) [M+ - C4H8O], 140 (100) [M+ - C4H9O], 127 (5) [C7H13NO+], 58 (56) [C3H8N+], 41 (10). HRMS (70 eV): für C12H23NO2 [M+] ber.: 213.1729 gef.: 213.1735 C12H23NO2 M = 213.32 g/mol Allgemeine Vorschrift zur Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von 97 Die Ruthenium-katalysierte Transferhydrierung von Acetophenon 97 wird nach der in Kap. 6.5 (Seite 127) beschriebenen Versuchsvorschrift durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 (Seite 41) zusammen gefaßt. 1-Phenylethan-1-ol (98) GC: FS Cyclodex  -I/P (0.32 mm × 50 m), 100°C isotherm; t R (Acetophenon 97) = 13.4 min, tR (R-Enantiomer) = 24.2 min, tR (S-Enantiomer) = 26.4 min. Nickel-katalysierte, asymmetrische Addition von Diethylzink an Chalcon (113) Variante A: Addition von Diethylzink an Chalcon 113 mit katalytischen Mengen an Ni(acac)2 und chiralem Aminoalkohol Eine Lösung von 18 mg (0.07 mmol) Ni(acac)2 und 0.16 mmol des chiralen Aminoalkohols in 2 ml Acetonitril wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 208 mg (1 mmol) Chalcon 113 zu, rührt 15 min und kühlt auf –35°C. Anschließend werden 1.5 ml (1.5 mmol) 1M ZnEt2-Lösung in n-Hexan zu gegeben und 16 h bei –30°C gerührt. Die Reaktionsmischung gibt man in 20 ml 2M HCl und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Diethylether (30 ml). Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Chromatographie an Kieselgel OH Ph Experimenteller Teil 139 (n-Hexan/Essigester = 30/1 (v/v)) wird das Produkt isoliert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 (Seite 45) zusammengefaßt. Die Ergebnisse der Untersuchungen mit unterschiedlichen Metallsalzen und Lösungsmitteln nach dieser Variante sind in Tabelle 7 (Seite 49) aufgelistet. Variante B: Nickel-katalysierte Addition mit chiralem Aminoalkohol und 2,2‘-Bipyridyl als achiralem Hilfsliganden Eine Lösung von 2 mg (0.008 mmol) Ni(acac)2 und 0.16 mmol Aminoalkohol in 2 ml Acetonitril wird 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 1.3 mg (0.008 mmol) 2,2´- Bipyridyl erhitzt man weitere 30 min unter Rückfluß, läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 167 mg (0.8 mmol) Chalcon 113 zu. Die Reaktionsmischung wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt und auf –35°C gekühlt. Anschließend werden 1.2 ml (1.2 mmol) 1M ZnEt2-Lösung in n-Hexan zu gegeben und 16 h bei –30°C gerührt. Die Aufarbeitung und Isolierung des Produktes verläuft wie unter Variante A beschrieben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 (Seite 45) zusammengefaßt. 1,3-Diphenylpentan-1-on (114) Farbloses Öl (Tabelle 6, Eintrag 9) Ausbeute: 164 mg (0.69 mmol), 86% Rf 0.24 (n-Hexan/Essigester = 30/1 (v/v)) [ ]20Dα +8.9 (c = 2.5, EtOH, 84% ee), Lit.[105]: +10.5 (c = 2.5, EtOH) für S-Enantiomer 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.93–7.87 (m, 2H, arom. CH), 7.55–7.50 (m, 1H, arom. CH), 7.45–7.39 (m, 2H, arom. CH), 7.31–7.15 (m, 5H, arom. CH), 3.28–3.20 (m, 3H, CH2CO, CHPh), 1.83–1.54 (m, 2H, CH2CH3), 0.79 (t, 3J = 7.0 Hz, CH3). HPLC: Chiracel OD, UV-Detektor (255 nm), n-Hexan + 0.2% EtOH, 0.5 ml/min; tR (S- Enantiomer) = 27.4 min, tR (R-Enantiomer) = 31.2 min. C6H11NO3 M = 238.33 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[60,105] angegebenen überein. Ph Ph OEt Experimenteller Teil 140 6.8 Versuche zu Kapitel 4.4 3-Cyanomethyl-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (129) Zu einer Suspension von 1.40 g (10 mmol) 3-Methyl-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan 22 und 2.76 g (20 mmol) K2CO3 in 50 ml Aceton tropft man 1.40 ml (11 mmol) Jodacetonitril 131 und rührt 1 h bei 50°C. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in CHCl3 (50 ml) auf, wäscht dreimal mit Wasser (30 ml), trocknet über Na2SO4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus n-Hexan/Essigester = 10:1 (v/v) und man erhält einen farblosen Feststoff. Ausbeute:1.60 g (8.9 mmol), 89% Schmp. 96°C 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 3.62 (s, 2H, CH 2CN), 2.97 (d, 2J = 11.2 Hz, 2H, cycl. NCH2äq), 2.90 (d, 2J = 10.6 Hz, 2H, NCH2äq), 2.70 (dd, 2J = 10.6 Hz, 3J = 2.5 Hz, 2H, cycl. NCH2ax), 2.25–2.18 (m, 5H, cycl. NCH2ax und CH3), 1.99–1.97 (m, 2H, NCH2CH), 1.56–1.49 (m, 2H, CH2-Brücke). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 114.95 (CN), 60.34, 56.13 (cycl. NCH 2), 47.68 (CH3), 47.04 (CH2CN), 30.43 (CH2-Brücke), 29.62 (NCH2CH). IR (drift): ~ν = 2929, 2884, 2798 (Bohlmann-Bande),[95] 2772, 2684, 2222 (CN), 1460, 1415, 1373, 1309, 1274, 1220, 1195, 1147, 1075, 1056, 999, 910, 853, 808, 728, 646 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 179 (29) [M+], 139 (68) [M+ - CH2CN], 96 (16), 94 (12), 58 (100) [C3H8N+]. HRMS (70 eV): für C10H17N3 [M+] ber.: 179.1422 gef.: 179.1431 C10H17N3 M = 179.27 g/mol NN CN Me Experimenteller Teil 141 2-Chlorethyliminoethylesterhydrochlorid (133) Zu einer Lösung von 6.4 ml (0.11 mol) Ethanol in 100 ml Diethylether gibt man 6.3 ml (0.1 mol) Chloracetonitril 134 und leitet bei 0°C 15 min HCl-Gas ein. Anschließend wird die Reaktionsmischung drei Tage bei –30°C aufbewahrt. Das Produkt fällt als farblose, nadelförmige Kristalle an. Ausbeute:15.67 g (9.9 mmol), 99% Schmp. 88°C, Lit.[106]: 89°C 1H-NMR ([D6]-DMSO, 250 MHz):  = 4.33 (s, 2H, CH 2Cl), 4.12 (q, 3J = 7.5 Hz, 2H, OCH2CH3), 1.18 (t, 3J = 7.5 Hz, 3H, CH3). C4H9Cl2NO M = 158.03 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[106,107] angegebenen überein. (4S)-2-Chlormethyl-4-iso-propyl-2-oxazolin (132) Zu einer Lösung von 3.32 g (21 mmol) 2-Chlorethyliminoethylesterhydrochlorid 133 und 2.06 g (20 mmol) L-Valinol 54b in 300 ml CH2Cl2 gibt man 3.04 ml (22 mmol) NEt3 und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Filtration wird das Lösungsmittel vorsichtig — das Produkt ist ebenfalls flüchtig — unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch fraktionierende Destillation im Vakuum erhält man das Produkt als farblose Flüssigkeit. Aufgrund seiner Flüchtigkeit ließ sich weder eine Elementaranalyse noch eine HRMS bestimmen. Ausbeute:2.30 g (14.2 mmol), 71% Sdp. 84°C (p = 5 mbar) [ ]20Dα –84.8 (c = 2, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):  = 4.26 (dd, 2J = 9.5 Hz, 3J = 8.5 Hz, 1H, CH2O), 4.03 (s, 2H, CH2Cl), 3.97 (dd, 2J = 9.5 Hz, 3J = 8.2 Hz, 1H, CH2O), 3.91–3.85 (m, 1H, NCH), 1.73–1.65 (m, 1H, CH(CH3)2), 0.88 (d, 3J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 0.80 (d, 3J = 6.7 Hz, 3H, CH3). Cl NHEtO HCl Cl N O iPr Experimenteller Teil 142 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz):  = 162.24 (OC=N), 72.32 (NCH), 71.08 (CH 2O), 36.45 (CH2Cl), 32.38 (C(CH3)2), 18.56, 18.00 (CH3). IR (drift): ~ν = 2961, 2907, 2875, 1669 (O–C=N), 1360, 1244, 982, 753, 719 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 161 (5) [M+], 120 (32), 119 (29), 118 (100) [M+ - iPr], 117 (36), 90 (26), 83 (16) [C4H5NO+]. C7H12ClNO M = 161.63 g/mol (4R,5S)-2-Chlormethyl-4,5-indan-1´,2´-yl-2-oxazolin (135) Zu einer Lösung von 0.95 g (6 mmol) 2-Chlorethyliminoethylesterhydrochlorid 133 und 0.75 g (5 mmol) (1R,2S)-cis-1-Aminoindan-2-ol 135 in 80 ml CH2Cl2 gibt man 0.83 ml (6 mmol) NEt3 und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird filtriert, zweimal mit 5 %-iger Na2CO3-Lösung (30 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert die säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (3% NEt3 in n-Hexan/Essigeester = 2:1 (v/v)) einen farblosen Feststoff. Ausbeute:867 mg (4.2 mmol), 84% Rf 0.3 Schmp. 106°C [ ]20Dα +339.7 (c = 1.05, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.48–7.46 (m, 1H, arom. CH), 7.28–7.25 (m, 3H, arom. CH), 5.59 (d, 3J = 7.9 Hz, 1H, CHN), 5.44–5.40 (m, 1H, CHO), 4.08 (d, 2J = 13.0 Hz, 1H, CH2Cl), 4.02 (d, 2J = 13.0 Hz, 1H, CH2Cl), 3.44 (dd, 2J = 18.0 Hz, 3J = 7.0 Hz, 1H, CH2CHO), 3.28 (d, 2J = 18.0 Hz, 1H, CH2CHO). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 162.88 (OC=N), 141.05, 139.55 (arom. C), 128.73, 127.58, 125.44, 125.34 (arom. CH), 84.33 (NCH), 76.74 (CHO), 39.59 (CH2Cl), 36.54 (CH2CHO). IR (drift): ~ν = 3022, 2978, 2846, 2560, 2332, 1959, 1935, 1919, 1667 (OC=N), 1480, 1459, 1354, 1269, 1238, 1152, 1023, 1002, 956, 941, 911, 843, 835, 753, 709, 621 cm–1. Cl N O Experimenteller Teil 143 EIMS (70 eV), m/z (%): 209/207 (29/97) [M+], 172 (15) [M+ - Cl], 144 (33), 132 (75) [M+ - ClCH2CN], 131 (30), 130 (14) [M+ - ClCH2CO], 115 (21) [C3H3NO+], 104 (100) [C8H8+], 103 (29) [C8H7+], 78 (10) [C6H6+], 77 (20) [C6H5+]. HRMS (70 eV): für C11H10ClNO ber.: 207.0451 gef.: 207.0462 C11H10ClNO M = 207.66 g/mol Allgemeine Vorschrift zur Synthese der Oxazolin-Liganden Zu einer Suspension von 2 mmol Bicyclus 22 oder 108 0.55 g (4 mmol) K2CO3 und 60 mg (0.2 mmol) NaJ in 5 ml Aceton gibt man eine Lösung von 2.1 mmol des Oxazolin-Bausteines 132 bzw. 136 in 3 ml Aceton und erhitzt 2 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschließend reinigt man die Produkte durch Chromatographie an Kieselgel. (4´S)-3-(4´-iso-Propyl-2´-oxazolin-2´-ylmethyl)-7-methyl-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan (127) Farbloses Öl Ausbeute:0.39 g (1.48 mmol), 74% Rf 0.18 (CHCl3/MeOH/NEt3/H2O = 7/5/2/1 (v/v/v/v)) [ ]20Dα –30.7 (c = 1.5, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 4.19–4.13 (m, 1H, CH 2O), 3.90–3.83 (m, 2H, CH2O, CHN), 3.23 (s, 2H, NCH2CO), 2.84–2.79 (m, 4H, cycl. NCH2), 2.57–2.50 (m, 2H, cycl. NCH2), 2.20–2.14 (m, 2H, cycl. NCH2), 2.12 (s, 3H, NCH3), 1.86–1.81 (m, 2H, NCH2CH), 1.72–1.65 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.43–1.39 (m, 2H, CH2-Brücke), 0.90 (d, 3J = 6.8 Hz, 3H, CH(CH3)2), 0.83 (d, 3J = 6.8 Hz, 3H, CH(CH3)2). NN N O iPr Me Experimenteller Teil 144 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 164.42 (O-C=N), 71.94 (NCH), 60.06, 56.90, 56.87, 54.98 (cycl. NCH2), 47.07 (NCH3), 32.48 (CH(CH3)2), 30.21 (CH2-Brücke), 29.63 (NCH2CH), 18.78, 18.21 (CH(CH3)2). IR (drift): ~ν = 2957, 2927, 2778 (Bohlmann-Bande),[95] 1668 (O-C=N), 1520, 1462, 1275, 1148, 985 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 265 (12) [M+], 205 (4) [M+ - iPr, - Me], 139 (100) [M+ - C7H12NO), 127 (14). HRMS (70 eV): für C15H27N3O [M+] ber.: 265.2154 gef.: 265.2184 C15H27N3O M = 265.40 g/mol (4´S)-3-(4´-iso-Propyl-2´-oxazolin-2´-ylmethyl)-3-aza-7- oxobicyclo[3.3.1]nonan (128) Farbloses Öl Ausbeute:340 mg (1.34 mmol), 67% Rf 0.2 (3% NEt3 in n-Hexan/Essigester = 2:1 (v/v)) [ ]20Dα –47.9 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):  = 4.04–4.00 (m, 1H, OCH 2), 3.76–3.66 (m, 4H, OCH2, NCH, cycl. OCH2), 3.55–3.50 (m, 2H, cycl. OCH2), 3.13 (d, 2J = 1.3 Hz, 2H, NCH2), 2.82– 2.76 (m, 2H, cycl. NCH2), 2.49–2.43 (m, 2H, cycl. NCH2), 1.62–1.48 (m, 4H, NCH2CH, CH2- Brücke), 1.41–1.37 (m, 1H, CH(CH3)2), 0.74 (d, 3J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 0.68 (d, 3J = 6.8 Hz, 3H, CH3). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz):  = 163.89 (OCN), 71.76 (NCH), 71.07 (cycl. OCH 2), 69.51 (OCH2), 56.82, 56.80 (NCH2), 54.80 (NCH2), 32.35 (NCH2CH), 30.09 (CH(CH3)2, CH2- Brücke), 18.63, 18.13 (CH3). IR (KBr): ~ν = 3439, 2955, 2924, 2831 (Bohlmann-Bande),[95] 1667 (OCN), 1460, 1281, 1204, 1122 (COC), 1069, 995, 976, 859 cm–1. NO N O iPr Experimenteller Teil 145 EIMS (70 eV), m/z (%): 252 (0.6) [M+], 127 (34), 126 (100) [M+ - C7H12NO], 84 (30) [C5H8O+], 58 (15), [C3H8N+]. HRMS (70 eV): für C14H24N2O2 [M+] ber.: 252.1838 gef.: 252.1826 C14H24N2O2 M = 252.36 g/mol (4´R,5´S)-3-(4´,5´-Indanyl-2´-oxazolin-2´-ylmethyl)-7-methyl-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan (137) Farbloser Feststoff Ausbeute:0.38 g (1.22 mmol), 61% Rf 0.19 (CHCl3/MeOH/NEt3/H2O = 7/5/2/1 (v/v/v/v)) Schmp. 89°C [ ]20Dα +149.7 (c = 1.9, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.50–7.47 (m, 1H, arom. CH), 7.28–7.22 (m, 3H, arom. CH), 5.54 (d, 3J = 7.9 Hz, 1H, CHN), 5.34–5.31 (m, 1H, CHO), 3.43 (dd, 2J = 17.9 Hz, 3J = 6.9 Hz, 1H, CH2CHO), 3.28–3.23 (m, 3H, CH2CHO, NCH2), 2.85–2.78 (m, 4H, cycl. NCH2), 2.57–2.52 (m, 2H, cycl. NCH2), 2.22–2.15 (m, 5H, cycl. NCH2, NCH3), 1.87–1.83 (m, 2H, NCH2CH), 1.45–1.38 (m, 2H, CH2-Brücke). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 165.03 (O-C=N), 142.13, 139.54 (arom. C), 128.37, 127.42, 125.44, 125.20 (arom. CH), 82.81 (CHN), 76.81 (CHO), 60.14, 56.87, 56.74, 55.00 (cycl. NCH2), 47.18 (NCH3), 39.83 (CH2CHO), 30.14 (CH2-Brücke), 29.64, 29.60 (NCH2CH). IR (drift): ~ν = 3408, 2917, 2765 (Bohlmann-Bande),[95] 1645 (O-C=N), 1460, 1373, 1277, 1163, 1116, 1004, 927, 848, 750 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 311 (11) [M+], 173 (12) [C11H11NO+], 139 (100) [C8H15N2+], 58 (56) [C3H8N+]. HRMS (70 eV): für C19H25N3O [M+] ber.: 311.1998 gef.: 311.1982 NN N O Me Experimenteller Teil 146 C19H25N3O M = 311.43 g/mol Allgemeine Vorschrift zur Iridium-katalysierten Transferhydrierung von 97 Eine Lösung von 17 mg (0.025 mmol) [Ir(COD)Cl]2 und 0.06 mmol Oxazolin-Ligand in 5 ml i-PrOH wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 580  l (5 mmol) Acetophenon 97 und 2 ml 0.05M KOH-Lösung in i-PrOH zu und rührt bei 80°C. Nach entsprechender Reaktionszeit werden 0.1 ml der Reaktionsmischung entnommen, mit 3 ml Diethylether verdünnt, mit 1M HCl (1 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Analyse erfolgt gaschromatographisch an chiraler stationärer Phase. Allgemeine Vorschrift zur Rhodium-katalysierten Transferhydrierung von 97 Eine Lösung von 14 mg (0.063 mmol) [Rh(C6H10)Cl]2, 0.08 mmol Oxazolin-Ligand und 21 mg (0.38 mmol) KOH in 20 ml i-PrOH wird 20 min bei 80°C gerührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 0.16 ml (1.3 mmol) Acetophenon 97 in 20 ml i-PrOH zu und rührt bei 80°C. Nach entsprechender Reaktionszeit werden 0.5 ml der Reaktionsmischung entnommen, mit 3 ml Diethylether verdünnt, mit 1M HCl (1 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Analyse erfolgt gaschromatographisch an chiraler stationärer Phase. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 (Seite 56) zusammengefaßt. Allgemeine Vorschrift zur Ruthenium-katalysierten Transferhydrierung von 97 Die Ruthenium-katalysierte Transferhydrierung von Acetophenon 97 wird nach der in Kap. 6.5 (Seite 127) beschriebenen Versuchsvorschrift durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 (Seite 57) zusammengefaßt. 1-Phenylethan-1-ol (98) GC: FS Cyclodex  -I/P (0.32 mm × 50 m), 100°C isotherm; t R (Acetophenon 97) = 13.4 min, tR (R-Enantiomer) = 24.2 min, tR (S-Enantiomer) = 26.4 min. Allgemeine Vorschrift zur Kupfer-katalysierten Oxa-Diels-Alder-Reaktion Eine Lösung von 22 mg (0.06 mmol) Cu(OTf)2 und 0.07 mmol Oxazolin-Ligand in 2 ml CH2Cl2 wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 60 µl (0.6 mmol) Benzaldehyd 149 zu, kühlt auf –30°C, tropft 145 µl (0.74 mmol) Danishefsky´s Dien 140 zu OH Ph Experimenteller Teil 147 und rührt über Nacht bei 0°C. Zur Reaktionsmischung gibt man ges. NaHCO3-Lösung (5 ml), extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Diethylether (10 ml) und trocknet die organische Phase über Na2SO4. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in CH2Cl2 (5 ml) aufgenommen und mit 70 µl (90 mmol) Trifluoressigsäure 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Essigester = 4/1 (v/v)) als farbloses Öl isoliert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 (Seite 60) zusammengefaßt. 2-Phenyl-2,3-dihydro-4H-pyran-4-on (150) (Tabelle 10, Eintrag 4) Ausbeute: 47 mg (0.27 mmol), 45% (20% ee) Rf 0.24 [ ]20Dα 19.8 (c = 0.9, CHCl3), Lit.[108]: –96.3 (c = 0.87, CHCl3) für R-Enantiomer 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.49 (d, 3J = 6.4 Hz, 1H, OCH=CH), 7.45–7.39 (m, 5H, arom. CH), 5.46 (d, 3J = 6.4 Hz, 1H, OCH=CH), 5.35 (dd, 3J = 14.3 Hz, 3J = 3.3 Hz, 1H, CHPh), 2.92 (dd, 2J = 17.3 Hz, 3J = 14.3 Hz, 1H, CH2CHPh), 2.67 (dd, 2J = 17.3 Hz, 3J = 3.3 Hz, 1H, CH2CHPh). HPLC: Chiracel OD, UV-Detektor (235 nm), n-Hexan/i-PrOH = 9:1 (v/v), 1 ml/min: tR (S- Enantiomer) = 11.5 min, tR (R-Enantiomer) = 13.8 min. C11H10O2 M = 174.13 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[78,108] angegebenen überein. Experimenteller Teil 148 6.9 Versuche zu Kapitel 4.5.1 Allgemeine Vorschrift zur Synthese der C2-symmetrischen Phosphoramiditliganden Zu einer Lösung von 390  l (4.5 mmol) PCl 3 und 1.32 (9.5 mmol) NEt3 in 8 ml Toluol wird bei –60°C innerhalb von 30 min eine Lösung von 1.29 g (4.5 mmol) (R)-1,1´-Binaphth-2,2´-ol 151 in 50 ml heißem Toluol zugetropft, 2 h bei –60°C und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf –40°C gibt man eine Lösung von 2 mmol Bicyclus 10 oder 35 und 0.63 ml (4.5 mmol) NEt3 in 2 ml Toluol zu und rührt zwei Tage bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungmittel im Vakuum entfernt. Durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (2% NEt3 in n-Hexan/CH2C2 = 2:1 (v/v)) erhält man die Produkte als farblose Feststoffe. 3,7-Bis[(R)-1,1´-binaphthyl-2,2´-dioxaphosphepinyl]-3,7- diazabicyclo[3.3.1]nonan (153) Ausbeute:0.85 g (1.12 mmol), 56% Schmp. 220°C (Zers.) [ ]20Dα –698.5 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):  = 8.01 (d, 3J = 8.8 Hz, 2H, arom. CH), 7.95 (d, 3J = 8.1 Hz, 2H, arom. CH), 7.89–7.81 (m, 4H, arom. CH), 7.78 (d, 3J = 8.8 Hz, 2H, arom. CH), 7.44–7.33 (m, 8H, arom. CH), 7.28–7.17 (m, 6H, arom. CH), 3.58–3.51 (m, 2H, NCH2äq), 3.39 (d, 2J = 12.9 Hz, 2H, NCH2äq), 3.15 (d, 2J = 15.7 Hz, 2H, NCH2ax), 2.45 (d, 2J = 12.7 Hz, 2H, NCH2ax), 1.69–1.67 (m, 2H, NCH2CH), 1.35–1.33 (m, 2H, CH2-Brücke). 13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz):  = 150.49, 149.92, 132.94, 132.61, 131.30, 130.73 (arom. C), 130.15, 129.97, 128.32, 128.28, 127.03, 126.90, 126.04, 125.99, 124.71, 124.46 (arom. CH), 123.19, 122.37 (arom. C), 122.17 (arom. CH), 49.54, 49.11, 46.38, 46.11 (NCH2), 32.49 (CH2-Brücke), 27.27 (NCH2CH). 31P-NMR (CDCl3, 202.5 MHz):  = 148.06. NN PO O P O O Experimenteller Teil 149 IR (drift): ~ν = 3058, 2927, 2838 (Bohlmann-Bande),[95] 1619, 1590, 1507, 1464, 1330, 1233 (PO), 1216 (PO), 1148, 1064, 978, 949, 824, 752, 696, 680, 617 cm–1. HRFAB (3-NBA): für C47H37N2O4P2 [M+] ber.: 755.2229 gef.: 755.2203 C47H37N2O4P2 M = 754.76 g/mol 3,7-Bis[(R)-1,1´-binaphthyl-2,2´-dioxaphosphepinyl]-3,7- diazabicyclo[3.3.0]octan (154) Ausbeute:0.89 g (1.16 mmol), 58% Schmp. 168°C [ ]20Dα –459.6 (c = 1, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 8.01 (d, 3J = 8.8 Hz, 2H, arom. CH), 7.94 (d, 3J = 8.1 Hz, 2H, arom. CH), 7.82 (d, 3J = 8.1 Hz, 2H, arom. CH), 7.71 (d, 3J = 8.8 Hz, 2H, arom. CH), 7.60 (d, 3J = 8.7 Hz, 2H, arom. CH), 7.46 (d, 3J = 8.5 Hz, 2H, arom. CH), 7.44–7.40 (m, 6H, arom. CH), 7.37 (d, 3J = 8.3 Hz, 2H, arom. CH), 7.32–7.23 (m, 4H, arom. CH), 3.27 (dd, 2J = 10.6 Hz, 4J = 2.7 Hz, 2H, NCH2), 3.01 (dd, 2J = 10.6 Hz, 4J = 5.2 Hz, 2H, NCH2), 2.97 (dd, 2J = 10.5 Hz, 4J = 3.1 Hz, 2H, NCH2), 2.69 (dd, 2J = 10.5 Hz, 4J = 3.7 Hz, 2H, NCH2), 0.87 (s, 6H, CH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 149.88, 149.66, 132.86, 132.58, 131.37, 130.76 (arom. C), 130.29, 129.87, 128.38, 126.99, 126.92, 126.10, 126.08, 124.77, 124.54 (arom. CH), 123.93, 123.83 (arom. C), 122.12, 121.97 (arom. CH), 57.13, 57.03, 56.90, 56.76 (NCH2), 50.46 (CCH3), 19.07 (CH3). 31P-NMR (CDCl3, 202.5 MHz):  = 148.63. IR (drift): ~ν = 3055, 2967, 2870, 2410, 2183, 1904, 1619, 1591, 1507, 1464, 1328, 1232 (PO), 1205 (PO), 1066, 949, 824, 751, 697, 628 cm–1. HRFAB (3-NBA): für C48H38N2O4P2 [M+] ber.: 769.2385 gef.: 769.2351 C48H38N2O4P2 M = 768.79 g/mol NN Me Me PO O P O O Experimenteller Teil 150 (R)-1,1´-Binaphthyl-2,2´-dioxaphosphorchloridit (152)[81] Zu einer Lösung von 1.14 ml (13 mmol) PCl3 und 3.07 ml (22 mmol) NEt3 in 15 ml THF tropft man bei 0°C innerhalb von 20 min eine Lösung von 2.86 g (10 mmol) (R)-1,1´-Binaphth-2,2´-ol 151 in 30 ml THF und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird unter Argonatmosphäre filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält ein hydrolyseempfindliches, farbloses Pulver, daß in dieser Form weiter umgesetzt wird. C20H12O2P M = 350.74 g/mol 3-[(R)-1,1´-Binaphthyl-2,2´-dioxaphosphepinyl]-3-aza-7-oxo- bicyclo[3.3.1]nonan (155) Zu einer Lösung von 254 mg (2 mmol) 3-Aza-7-oxobicyclo[3.3.1]nonan 108 und 2.8 ml (20 mmol) NEt3 in 2 ml Toluol tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 0.77 g (2.2 mmol) (R)-1,1´-Binaphthyl- 2,2´dioxaphosphorchloridit 152 in 2 ml Toluol und rührt über Nacht bei 80°C. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das Rohprodukt durch Chromatographie an mit NEt3 desaktiviertem Florisil (2% NEt3 in n-Hexan/CH2C2 = 2:1 (v/v)) gereinigt. Man erhält einen farblosen Feststoff. Ausbeute:0.47 g (1.06 mmol), 53% Schmp. 249°C (Zers.) [ ]20Dα –503.3 (c = 1, CH2Cl2) 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.96 (d, 3J = 8.8 Hz, 1H, arom. CH), 7.92–7.89 (m, 3H, arom. CH), 7.58 (d, 3J = 8.8 Hz, 1H, arom. CH), 7.45–7.39 (m, 4H, arom. CH), 7.35 (d, 3J = 8.5 Hz, 1H, arom. CH), 7.30–7.22 (m, 2H, arom. CH), 3.97 (d, 2J = 11.1 Hz, 1H, OCH2äq), 3.87 (d, 2J = 11.1 Hz, 1H, OCH2äq), 3.75 (d, 2J = 11.1 Hz, 1H, OCH2ax), 3.65 (d, 2J = 11.1 Hz, 1H, OCH2ax), 3.63–3.58 (m, 1H, NCH2äq), 3.41 (d, 2J = 12.7 Hz, 1H, NCH2äq), 3.30 (d, 2J = 13.0 Hz, 1H, NCH2ax), 2.72–2.66 (m, 1H, NCH2ax), 1.87 (d, 2J = 12.4 Hz, 1H, CH2-Brücke), 1.76 (d, 2J = 12.4 Hz, 1H, CH2-Brücke), 1.64–1.61 (m, 1H, OCH2CH), 1.38–1.35 (m, 1H, OCH2CH). O O P Cl NO P O O Experimenteller Teil 151 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 150.16, 149.79, 132.80, 132.59, 131.32, 130.70 (arom. C), 130.14, 129.81, 128.32, 128.26, 126.97, 125.96, 125.93, 124.65, 124.46 (arom. CH), 123.89, 123.05 (arom. C), 122.41, 122.32 (arom. CH), 71.41, 71.05 (OCH2), 49.55, 47.18 (NCH2), 30.88 (CH2-Brücke), 29.20, 29.07 (OCH2CH). 31P-NMR (CDCl3, 202.5 MHz):  = 148.41. IR (drift): ~ν = 3059, 2941, 2928, 2842 (Bohlmann-Bande),[95] 2185, 1921, 1825, 1590, 1504, 1463, 1327, 1233 (PO), 1207 (PO), 1070, 1063, 952, 826, 791, 756 cm–1. HRFAB (3-NBA): für C27H24NO3P [M+] ber.: 442.1572 gef.: 442.1588 C27H24NO3P M = 441.47 g/mol Experimenteller Teil 152 6.10 Versuche zu Kapitel 4.5.2 Allgemeine Vorschriften zur Kupfer-katalysierten, asymmetrischen Michael-Addition von Dialkylzink-Verbindungen Variante A: Zugabe des Dialkylzink-Reagenzes zur Katalysator/Substrat-Lösung Eine Lösung von 11 mg (0.03 mmol) Cu(OTf)2 und 0.033 mmol Phosphoramidit-Ligand in 4 ml Toluol/CH2Cl2 = 4/1 (v/v) rührt man 1h bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 1 mmol Substrat wird auf die Reaktionstemperatur gekühlt, innerhalb von 5 min 1.5 mmol der Dialkylzinkreagenz-Lösung zugetropft und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung gibt man in 20 ml 2M HCl und extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Diethylether (30 ml). Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Chromatographie an Kieselgel werden die Produkte isoliert. Die Ergebnisse der Optimierungsversuche nach dieser Methode sind in Tabelle 12 (Seite 70) dargestellt, die Untersuchung der Abhängigkeit von dem verwendeten Kupfersalz in Tabelle 13 (Seite 72). Die Ergebnisse der verschiedenen Dialkylreagenzien und Substrate finden sich in den Tabellen 14 (Seite 73), 15 (Seite 75) 16 (Seite 76) und 17 (Seite 78). Variante B: Zugabe der Substrat-Lösung zur Katalysator/Reagenz-Lösung Eine Lösung von 11 mg (0.03 mmol) Cu(OTf)2 und 0.033 mmol Phosphoramidit-Ligand in 4 ml Toluol/CH2Cl2 = 4/1 (v/v) wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf Reaktionstemperatur gibt man in 5 min 1.5 mmol der Dialkylzinkreagenz-Lösung zu. Anschließend erfolgt innerhalb 1 h die Zugabe einer Lösung von 1 mmol Substrat in 1 ml Toluol/CH2Cl2 = 4/1 (v/v). Die Reaktionsmischung wird nach 3 h Rühren bei der entsprechenden Temperatur wie in Variante A angegeben aufgearbeitet. Die Ergebnisse der verschiedenen Dialkylreagenzien und Substrate finden sich in den Tabellen 14 (Seite 73), 15 (Seite 75), 16 (Seite 76) und 17 (Seite 78). Die analytischen Daten der Produkte beziehen sich jeweils auf den Versuch mit der höchsten Selektivität. Experimenteller Teil 153 1,3-Diphenylpentan-1-on (114) Farbloses Öl (Tabelle 12, Eintrag 3) Ausbeute: 233 mg (0.98 mmol), 98% (78% ee) Rf 0.24 (n-Hexan/Essigester = 30/1 (v/v)) [ ]20Dα +7.9 (c = 2.5, EtOH), Lit.[105]: +10.5 (c = 2.5, EtOH) für S-Enantiomer 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.93–7.87 (m, 2H, arom. CH), 7.55–7.50 (m, 1H, arom. CH), 7.45–7.39 (m, 2H, arom. CH), 7.31–7.15 (m, 5H, arom. CH), 3.28–3.20 (m, 3H, CH2CO, CHPh), 1.83–1.54 (m, 2H, CH2CH3), 0.79 (t, 3J = 7.0 Hz, CH3). HPLC: Chiracel OD, UV-Detektor (255 nm), n-Hexan + 0.2% % i-PrOH, 1 ml/min: tR (S- Enantiomer) = 19.7 min, tR (R-Enantiomer) = 24.2 min. C6H11NO3 M = 238.33 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[60,105] angegebenen überein. 1,3-Diphenylbutan-1-on (169) Farbloser Feststoff (Tabelle 15, Eintrag 5) Ausbeute: 96 mg (0.43 mmol), 43% (54% ee) Rf 0.06 (n-Hexan/Essigester = 30/1 (v/v)) Schmp. 73°C, Lit.[109]: 72°C [ ]20Dα +7.5 (c = 1.8, CCl4) Lit.[109]: –11.1 (c = 1.801, CCl4) für R-Enantiomer (77% ee) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.93–7.89 (m, 2H, arom. CH), 7.59–7.41 (m, 3H, arom. CH), 7.33–7.18 (m, 5H, arom. CH), 3.59–3.45 (m, 1H, CH), 3.34–3.13 (m, 2H, CH2), 1.34 (d, 3J = 7.5 Hz, 3H, CH3). HPLC: Chiracel OD, UV-Detektor (255 nm), n-Hexan + 0.2% i-PrOH, 1 ml/min: tR (S- Enantiomer) = 24.3 min, tR (R-Enantiomer) = 28.0 min. C16H16O M = 224.30 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[109] angegebenen überein. Ph Ph OEt Ph Ph OMe Experimenteller Teil 154 1,3-Diphenylheptan-1-on (170) Farbloser Feststoff (Tabelle 16, Eintrag 7) Ausbeute: 258 mg (0.97 mmol), 97% (81% ee) Rf 0.15 (n-Hexan/Essigester = 30/1 (v/v)) Schmp. 57°C, Lit.[109]: 58°C [ ]20Dα +14.8 (c = 2.6, CCl4), Lit.[109]: –2.07 (c = 2.598, CCl4), für R-Enantiomer (11% ee) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.94–7.88 (m, 2H, arom. CH), 7.57–7.39 (m, 3H, arom. CH), 7.34–7.17 (m, 5H, arom. CH), 3.37–3.25 (m, 3H, CH, CHCH2CO), 1.79–1.60 (m, 2H, CHCH2CH2), 1.35–1.08 (m, 4H, CH2CH2CH3), 0.86 (d, 3J = 8.6 Hz, 3H, CH3). HPLC: Chiracel OD, UV-Detektor (255 nm), n-Hexan + 0.2% i-PrOH, 1 ml/min: tR (S- Enantiomer) = 16.9 min, tR (R-Enantiomer) = 20.8 min. C19H22O M = 266,38 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[109] angegebenen überein. 4-Phenylhexan-2-on (173) Farbloses Öl (Tabelle 17, Eintrag 4) Ausbeute: 171 mg (0.97 mmol), 97% (52% ee) Rf 0.08 (n-Hexan/Essigester = 30/1 (v/v)) [ ]20Dα +16 (c = 2.3, EtOH), Lit.[105]: +30 (c = 2.3, EtOH) für S-Enantiomer 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.32–7.16 (m, 5H, arom. CH), 3.09–2.98 (m, 1H, CHPh), 2.73 (d, 3J = 7.0 Hz, 2H, CH2CO), 2.02 (s, 3H, C(O)CH3), 1.77–1.52 (m, 2H, CH2CH3), 0.79 (t, 3J = 7.5 Hz, 3H, CH2CH3). GC: FS-Lipodex E (0.25 mm × 50 m), 105°C isotherm, tR (S-Enantiomer) = 48.0 min, tR (R- Enantiomer) = 49.1 min. C12H16O M = 176.26 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[60,105] angegebenen überein. Ph Ph OnBu Ph Me OEt Experimenteller Teil 155 2-Phenyl-1-nitrobutan (174) Farbloses Öl (Tabelle 17, Eintrag 6) Ausbeute: 154 mg (0.86 mmol), 68% (14% ee) Rf 0.14 (n-Hexan/Essigester = 30/1 (v/v)) [ ]20Dα –5.2 (c = 1.1, CHCl3) Lit.[110]: +38.2 (c = 1.1, CHCl3) für R-Enantiomer (97% ee) 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.30–7.08 (m, 5H, arom. CH), 4.55–4.44 (m, 2H, CH2NO2), 3.35–3.23 (m, 1H, CHPh), 1.73–1.59 (m, 2H, CH2CH3), 0.81 (t, 3J = 7.5 Hz, 3H, CH3). GC: FS-Lipodex E (0.25 mm × 50 m), 130°C isotherm, tR (S-Enantiomer) = 39.6 min, tR (R- Enantiomer) = 40.7 min. C10H13NO2 M = 179.22 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[110,111] angegebenen überein. Ph NO2 Et Experimenteller Teil 156 6.11 Versuche zu Kapitel 4.5.3 Allgemeine Vorschrift zur Rhodium-katalysierten asymmetrischen Hydrierung von Olefinen Eine Lösung von 4 mg (0.01 mmol) Rh(COD)2BF4 und 0.012 mmol Phosphoramidit-Ligand in 4 ml CH2Cl2 wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 1 mmol Substrat in 16 ml CH2Cl2 zu, führt einen Gasaustausch durch und rührt 12 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (~1.3 bar). Für die Hochdruck- Hydrierungen wird die Reaktionsmischung in den Autoklav überführt und bei Raumtemperatur bei dem entsprechenden Druck 12 h gerührt. Um die analytischen Daten zu ermitteln, werden die Produkte nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Chromatographie an Kieselgel isoliert. Die analytischen Daten der Produkte beziehen sich jeweils auf den Versuch mit der höchsten Selektivität. 2-Methylbutan-1,4-dicarbonsäuredimethylester (187) Farbloses Öl (Tabelle 20, Eintrag 3) Ausbeute: 146 mg (0.99 mmol), 99% (90% ee) Rf 0.26 (n-Hexan/Essigester = 10/1 (v/v)) [ ]20Dα +4.2 (c = 2.9, CHCl3), Lit.[112]: +4.8 (c = 2.9, CHCl3) für R-Enantiomer 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 3.69 (s, 3H, OCH 3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.01–2.86 (m, 1H, CH), 2.75 (dd, 2J = 16.5 Hz, 3J = 9.1 Hz, 1H, CH2), 2.41 (dd, 2J = 16.5 Hz, 3J = 6.4 Hz, 1H, CH2), 1.21 (d, 3J = 7.5 Hz, 3H, CHCH3). GC: FS-Lipodex E (0.25 mm × 50 m), 85°C isotherm, tR (S-Enantiomer) = 22.6 min, tR (R- Enantiomer) = 23.5 min, tR (Itaconsäuredimethylester 185) = 35.3 min. C6H12O4 M = 148.16 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[112] angegebenen überein. MeO2C CO2Me Experimenteller Teil 157 N-Acetylalaninmethylester (188) Farbloses Öl (Tabelle 20, Eintrag 3) Ausbeute: 141 mg (0.97 mmol), 97% (86% ee) Rf 0.23 (n-Hexan/Essigester = 4/1 (v/v)) [ ]20Dα +7.8 (c = 1, CHCl3), Lit.[113]: –9.1 (c = 1, CHCl3) für S-Enantiomer 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 6.08 (bs, 1H, NH), 4.67–4.54 (m, 1H, CH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 2.02 (s, 3H, C(O)CH3), 1.41 (d, 3J = 6.4 Hz, 3H, CHCH3). C6H11NO3 M = 145.16 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[113] angegebenen überein. 2-[4-(2-Methylpropyl)phenyl]propancarbonsäure (191) Farbloser Feststoff (Tabelle 21, Eintrag 2) Ausbeute: 85 mg (0.41 mmol), 41% (rac.) Rf 0.22 (n-Hexan/Essigester = 4:1 (v/v)) Schmp. 50°C, Lit.[114]: 50–52°C 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.19 (d, 3J = 8.6 Hz, 2H, arom. CH), 7.08 (d, 3J = 8.6 Hz, 2H, arom. CH), 3.69 (q, 3J = 7.5 Hz, 1H, CHCOOH), 2.43 (d, 3J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH), 1.92– 1.76 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.49 (d, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH3CH), 0.89 (d, 3J = 7.5 Hz, 6H, CH(CH3)2). HPLC: Chiracel OD, UV-Detektor (220 nm), 1% TFA in n-Hexan/i-PrOH = 99:1 (v/v), 1 ml/min: tR (R-Enantiomer) = 15.0 min, tR (S-Enantiomer) = 17.8 min. C13H18O2 M = 206.29 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[114,115] angegebenen überein. MeO2C NHAc CO2H Experimenteller Teil 158 2-[4-(2-Methylpropyl)phenyl]propancarbonsäuremethylester (195) Farbloses Öl (Tabelle 21, Eintrag 3) Ausbeute: 68 mg (0.31 mmol), 31% (63% ee) Rf 0.23 (n-Hexan/Essigester = 10:1 (v/v)) [ ]20Dα +39.8 (c = 1.6, CHCl3), Lit.[116]: +64.6 (c= 1.6, CHCl3) für S-Enantiomer 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.19 (d, 3J = 8.6 Hz, 2H, arom. CH), 7.10 (d, 3J = 8.6 Hz, 2H, arom. CH), 3.69 (q, 3J = 8.1 Hz, 1H, CHCOOCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 2.42 (d, 3J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH), 1.93–1.78 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.50 (d, 3J = 8.1 Hz, 3H, CH3CH), 0.89 (d, 3J = 7.5 Hz, 6H, CH(CH3)2). HPLC: Chiracel OD, UV-Detektor (220 nm), n-Hexan + 0.2% i-PrOH, 1 ml/min: tR (R- Enantiomer) = 7.9 min, tR (S-Enantiomer) = 10.4 min. C14H20O2 M = 220.31 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[116,117] angegebenen überein. 2-[4-(1-Brom-2-methylpropyl)phenyl]propancarbonsäure (192) Eine Lösung von 2.06 g (10 mmol) Ibuprofen 191 in 25 ml CCl4 wird 10 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 1.77 g (10 mmol) N-Bromsuccinimid und 80 mg (0.5 mmol) AIBN zu, erhitzt 6 h unter Rückfluß und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Essigester = 1/1 (v/v)) erhält man einen farblosen Feststoff als Produkt. Ausbeute: 2.65 g (9.3 mmol), 93% Rf 0.48 Schmp.: 116°C, Lit.[93]: 112.5–117.1°C CO2Me Br CO2H Experimenteller Teil 159 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 7.32–7.22 (m, 4H, arom. CH), 4.7 (d, 3J = 8.6 Hz, 1H, CHBr), 3.73 (q, 3J = 7.5 Hz, 1H, CHCOOH), 2.36–2.23 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.50 (d, 3J = 7.5 Hz, 3H, CH3CHCOOH), 1.19(d, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH(CH3)2), 0.87 (d, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH(CH3)2). C13H17BrO2 M = 285.18 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[93] angegebenen überein. 2-[4-(2-Methylpropyl)phenyl]prop-2-encarbonsäure (193) Zu einer Lösung von 2.6 g (9.1 mmol) 2-[4-(1-Brom-2- methylpropyl)phenyl]propancarbon-säure 192 in 50 ml THF gibt man 2.24 g (20 mmol) Kalium-tert-butylat und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei 0°C in 50 ml 2M HCl gegeben und einmal mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser (30 ml) und einmal mit ges. NaCl-Lösung (30 ml), trocknet über Na2SO4 und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Essigester = 2/1 (v/v)) fällt das Produkt als farbloser Feststoff an. Ausbeute: 1.58 g (7.7 mmol), 85% Rf 0.38 Schmp.: 89°C, Lit.[93]: 88.5–92.8°C 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz):  = 8.78 (bs, 1H, COOH), 7.34 (d, 3J = 8.6 Hz, 2H, arom. CH), 7.13 (d, 3J = 8.6 Hz, 2H, arom. CH), 6.49 (s, 1H, CCH2), 6.01 (s, 1H, CCH2), 2.48 (d, 3J = 7.5 Hz, 2H, CHCH2), 1.96–1.79 (m, 1H, CHCH3), 0.91 (d, 3J = 6.4 Hz, 6H, CH(CH3)2). C13H16O2 M = 204.27 g/mol Die analytischen Daten stimmen mit den in der Literatur[93] angegebenen überein. CO2H Experimenteller Teil 160 2-[4-(2-Methylpropyl)phenyl]prop-2-encarbonsäuremethylester (194) Eine Lösung von 408 mg (2 mmol) 2-[4-(2- Methylpropyl)phenyl]prop-2-encarbonsäure 193 in 15 ml (20 mmol) 1.3M BF3-Lösung in Methanol wird 3 min auf 65°C erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das Produkt erhält man nach Chromatographie an Kieselgel (n-Hexan/Essigester = 10:1 (v/v)) als farbloses Öl. Ausbeute:0.38 g (1.74 mmol), 87% Rf 0.27 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):  = 7.33 (d, 3J = 8.2 Hz, 2H, arom. CH), 7.13 (d, 3J = 8.2 Hz, 2H, arom. CH), 6.30 (d, 2J = 1.2 Hz, 1H, C=CH2), 5.88 (d, 2J = 1.2 Hz, 1H, C=CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 2.48 (d, 3J = 7.2 Hz, 2H, CHCH2), 1.92–1.82 (m, 1H, CH(CH3)2), 0.92 (d, 3J = 6.7 Hz, 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 125.8 MHz):  = 167.52 (C=O), 141.90, 141.20 (arom. C), 134.02 (C=CH2), 128.89, 127.97 (arom. CH), 126.05 (C=CH2), 52.15 (OCH3), 45.16 (CCH2CH), 30.16 (CH(CH3)2), 22.41 (CH(CH3)2). IR (drift): ~ν = 2954, 2869, 1727 (C=O), 1614, 1512, 1466, 1436, 1332, 1202 (C–O), 1176, 1093, 849, 812, 803 cm–1. EIMS (70 eV), m/z (%): 218 (51) [M+], 177 (18), 176 (31) [M+ - C3H6], 175 (100) [M+ - C3H7], 161 (47) [M+ - C4H9], 121 (15), 117 (14) [C9H9+], 116 (18) [C9H8+], 115 (20) [C9H7+]. HRMS (70 eV): für C14H18O2 [M+] ber.: 218.1307 gef.: 218.1300 C14H18O2 M = 218.30 g/mol CO2Me Literaturverzeichnis 161 7. Literaturverzeichnis [1] a) D. Enders, R. W. Hoffmann, Chem. Unserer Zeit 1985, 19, 177–190; b) W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Stark, Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 6. Aufl., B. I. Wissenschaftsverlag, Mannheim 1993. [2] S. Kotha, Tetrahedron 1994, 50, 3639–3662. [3] K. Drauz, H. Waldmann, Enzyme Catalysis in Organic Synthesis, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 1995. [4] K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 1996. [5] S. Hauptmann, G. Mann, Stereochemie, Spektrum Akadem. Verlag, Heidelberg 1996. [6] J. D. Morrison, Asymmetric Synthesis, Academic Press, New York 1984. [7] a) I. Ojima, Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH, New York 1993; b) R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Wiley, New York 1994. [8] A. Togni, M. Venanzi, Angew. Chem. 1994, 106, 517–547; Angew. 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[64] a) Die Liganden 122 und 123 sind mir für diese Untersuchungen von Herrn Dipl. Chem O. Huttenloch freundlicherweise zur Verfügung gestellt worden; b) Die Synthese wurde beschrieben in: J. Spieler, O. Huttenloch, H. Waldmann, Eur. J. Org. Chem. 2000, 391–399. [65] A. H. M. de Vries, B. L. Feringa, Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 1377–1378. [66] J. F. G. A. Jansen, B. L. Feringa, J. Org. Chem. 1990, 55, 4168–4175. [67] H. Witte, W. Seeliger, Liebigs Ann. Chem. 1974, 996–1009. [68] P. Breton, C. André-Barrès, Y. Langlois, Synth. Commun. 1992, 22, 2543–2554. [69] C. Bolm, K. Weickhardt, M. Zehnder, T. Ranff, Chem. Ber. 1991, 124, 1173–1180. [70] S. M. McElvain, J. W. Nelson, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1825–1827. [71] D. Müller, G. Umbricht, B. Weber, A. Pfaltz, Helv. Chim. Acta 1991, 74, 232–240. [72] P. Gamez, F. Fache, M. Lemaire, Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 705–718. [73] A. K. Ghosh, P. Mathivanan, J. Cappiello, K. Krishnan, Tetrahedron Asymmetry 1996, 7, 2165–2168. [74] M. 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Kapitel konz konzentriert L Ligand L* chiraler Ligand M Molarität oder Molmasse MS Massenspektrometrie MS 4A Molsieb der Porengröße 4Å Me Methyl min Minute(n) NBS N-Bromsuccinimid NMR Kernmagnetische Resonanz p Druck Ph Phenyl Pht Phthaloyl ppm parts per million iPr iso-Propyl Py Pyridin quant. quantitativ rac. racemisch Rf Retentionsfaktor RP Reversed Phase Rt. Raumtemperatur S Lösungsmittel-Molekül Schmp. Schmelzpunkt Anhang 169 Sdp. Siedepunkt t Zeit TBDMS tert.-Butyldimethylsilyl TBDPS tert.-Butyldiphenylsilyl Tf Trifluormethansulfonat THF Tetrahydrofuran TMS Trimethylsilyl Tos p-Toluolsulfonyl tR Retentionszeit bei GC- oder HPLC-Messungen Trt Triphenylmethyl UV Ultraviolett v Volumen Danksagung Zunächst gilt mein Dank Herrn Prof. Dr. H. Waldmann für die interessante Themenstellung, sowie die vielen Anregungen und hilfreichen Diskussionen während der Anfertigung dieser Arbeit. Allen Mitgliedern der Arbeitsgruppe danke ich für die ausgezeichnete Arbeitsatmosphäre. Die zahlreichen Unternehmungen und TGIF-Abende werden unvergeßlich bleiben. Als letzter der legendären Königsetage gebe ich die Dankes- und Glückwünsche an meine ehemaligen Weggefährten Marc „Marco“ Nazaré, Ulrich „Schledinsky“ Schlede, und Kollegin Stefanie „Brutalo“ Flohr zurück: Labor 403 ist nun endgültig Geschichte. Ein besonderer Dank geht auch an Petra „Blume“ Stahl, Ines „Dörte“ Heinemann, Florian „Pfleiderer“ Münstermann und Patrick „Soicherle“ Deck für das Martyrium der Durchsicht dieser Arbeit. Als kollegialem Mitstreiter und ebenfalls letztem Mohikaner aus Karlsruhe danke ich Frank „Don bonking Maria Heulsuse Möller Eifele“ Eisele. Oliver „Huzi“ Huttenloch gilt mein Dank für die tolle Zusammenarbeit und seine stete Hilfbereitschaft während unserer gemeinsamen Schaffenszeit. Der analytischen Abteilung des Institutes für Organische Chemie der Universität Karlsruhe danke ich für die Durchführung der Analysen, insbesondere Herrn Dr. H. Röttele für seine außergewöhnliche Hilfsbereitschaft und Unterstützung. Ferner danke ich den Vertiefungspraktikanten Michael Scheck, Samy Al-Rawi und Markus Pfitzenmaier für Ihre engagierte Mitarbeit. Last but not least möchte ich beim Carmenle, Klausi, Ani und dem Rest der Familie für die willkommene Ablenkung vom Alltag und das Ertragen meiner (so manches Mal schlechten) Launen bedanken.