The acylation cycle

Abstract

Innerhalb von Zellen ist die Verteilung von Proteinen häufig präzise, das bedeutet mit spezifischer Anreicherung in verschiedenen intrazellulären Kompartimenten. Als Ursache solcher Verteilungen wurden bereits Interaktionen, Rezeptoren oder auch Signalsequenzen beschrieben. In dieser Arbeit wird die Entstehung einer räumlich inhomogenen Proteinverteilung innerhalb von Zellen beschrieben – "Acylation Cycle" genannt - die auf einem Reaktions-Diffusions-Prozess basiert, welcher die reversible SPalmitoylierung umfasst. Palmitoylierung läuft am Golgi-Apparat ab, wobei die dort lokalisierten Enzyme kaum oder keine Spezifität für ein konkretes Proteinsubstrat zeigen. Anscheinend benötigen DHHC-Palmitoyltransferasen zur Palmitoylierung lediglich einen membrannahen Cysteinrest. Den gerichteten Transport zur Plasmamembran ermöglicht der sekretorische Weg. Der "Acylation Cycle" wirkt der entropie-getriebenen Homogenisierung palmitoylierter Proteine im Zellvolumen entgegen. Weiterhin wird die Aufenthaltsdauer palmitoylierter Proteine, wie z.B. Ras, an der Plasmamembran durch die Kinetik des "Acylation Cycle" beeinflusst, wodurch auch die Menge an Ras, die dem MAPK-Signalweg zur Verfügung steht, verändert wird. Das Unterbrechen des "Acylation Cycle" durch den neuartigen Inhibitor Palmostatin B bewirkt die durch Entropie getriebene Umverteilung von Ras. Durch Palmostatin B-Behandlung wird die Ras-Signalaktivität nach EGF Stimulierung an der Plasmamembran von der Aktivität am Golgi Apparat entkoppelt. Letztendlich führt die Palmostatin B-Behandlung von mit onkogenem HRasG12V transformierten MDCK Zellen zu einer Unterdrückung ihres konstitutiv-aktiven MAPKSignals, welches zur Zellteilung führen kann und verursacht so die Reversion des Phänotyps zu einem der untransformierten MDCK Zellen sehr ähnlichen. Der "Acylation Cycle" ist ein Phänomen, dem viele Proteine unterworfen sind und bietet daher die Gelegenheit die Modulation von Signalaktivitäten therapeutisch auszunutzen.