Anwendung von Protein-Ligand-Interaktions-Fingerprints für die Analyse und Bewertung von Dockingergebnissen

Abstract

In der vorgestellten Arbeit wurde basierend auf der Hypothese, dass Liganden eines Proteins unabhängig von ihrer Struktur ähnliche Interaktionsmuster zeigen, ein PLIF-basiertes Scoring entwickelt und in einem Python-Programm implementiert. Bei der theoretischen Validierung anhand des Astex diverse- und des DUD-Datensatzes lieferte dieses PLIF-basierte Scoring sowohl bei der Vorhersage des wahrscheinlichsten Bindemodus eines Moleküls als auch bei der Trennung von aktiven und decoy Molekülen gute Ergebnisse und zeigte im Allgemeinen sogar eine bessere Leistung als ChemPLP, die Standard-Scoringfunktion von GOLD.[31,5,10] Darüber hinaus wurde demonstriert, dass die Verarbeitung und Visualisierung von PLIFs über eine ESOM eine schnelle und intuitive Analyse von Dockingergebnissen erlaubt und z.B. bei der Suche nach Liganden mit ähnlichen Bindemodi helfen kann. In einem alternativen Scoring- Ansatz wurde außerdem erfolgreich gezeigt, dass Moleküle anhand ihrer PLIFs auch durch ein trainiertes Neuronales Netz in aktive und decoy Verbindungen separiert werden können. Wegen der guten Leistung des PLIF-basierten Scorings wurde das Konzept auf einen PPIF erweitert, welcher die Identifizierung von PPI-Mimetika erleichtern soll. Anhand zweier ausgewählter Beispiele wurde ein erster proof of concept erbracht; im Anschluss erfolgte die konkrete Anwendung für die Suche nach Mimetika der Interaktion von FlhF mit YlxH. Die ausgewählten Verbindungen werden zeitnah getestet. Für das PLIF-basierte Scoring erfolgte in der Praxis eine erfolgreiche Validierung anhand des Proteins Brd4. Basierend auf den Ergebnissen des PLIF-basierten Scorings ergaben sich in einem Initial-Screening hohe Hit-Raten. Zudem wiesen die identifizierten Verbindungen neuartige Gerüste und eine geringe Ähnlichkeit zu allen bekannten Inhibitoren auf. Auf diese Weise wurde nicht nur gezeigt, dass das PLIF-basierte Scoring für die Identifizierung neuer Liganden eines Proteins gut geeignet ist, sondern auch, dass es die Fähigkeit zu scaffold hoppings besitzt und eine hohe Komplementarität gegenüber anderen Methoden aufweist. Diese guten Ergebnisse demonstrieren, dass die Anfangshypothese sinnvoll ist und PLIFs ein mächtiges Werkzeug für die Analyse und Bewertung von Komplex-Strukturen und insbesondere von Dockingergebnissen sind. In Zukunft soll daher das entwickelte Python- Programm erweitert werden, um auch eine Verarbeitung von Dockingposen aus anderen Programmen oder Rescoring-Methoden (z.B. Drugscore[11]) zu ermöglichen. Als besonders hoch ist außerdem das Potential des PPIF-basierten Scorings einzuschätzen. Dieses muss anhand weiterer Beispiele evaluiert und optimiert werden, wofür am besten geeignete Datensätze mit PPI-Inhibitoren und auf deren Eigenschaften abgestimmten decoy Molekülen entwickelt werden sollten. Sollten bei der Testung an FlhF small molecule PPI-Mimetika gefunden werden, wäre dies eine erste erfolgreiche Validierung der Methode in der Praxis.