Identifizierung und Charakterisierung neurotropher Naturstoffderivate und kovalenter Kinesininhibitoren

Abstract

Die Neugestaltung des neuronalen Netzwerkes ist essentiell für die Wiederherstellung der physiologischen Funktionen nach neuronaler Schädigung, weshalb die Erforschung neuartiger Therapeutika mit neurotrophen Eigenschaften von großer Bedeutung ist. In dieser Arbeit wurde ein Testsystem zur Identifizierung neuromodulatorischer Substanzen in der Neuroblastomzelllinie SH-SY5Y entwickelt. Durch Anwendung dieses Testsystems konnten neurotrophe Verbindungen auf Basis der Naturstoffe Militarinon A und (Iso-) Rhynchophyllin identifiziert werden. Da über die Wirkmechanismen neuroaktiver Pyridonalkaloide bisher wenig bekannt ist, geben die Ergebnisse neue Einblicke in die modulierten Prozesse von biologisch aktiven Vertretern dieser Substanzklasse. Ebenso konnten durch die neurotrophen Indolalkaloide weitere Erkenntnisse in Hinblick auf die neuropharmakologischen Eigenschaften dieser Moleküle gewonnen werden. Das Kinesin HSET gilt als vielversprechendes Zielprotein bei der Erforschung neuartiger Wirkstoffe zur Behandlung von Krebserkrankungen. HSET besitzt eine essentielle Funktion bei der zentrosomalen Gruppierung in Tumorzellen mit amplifizierten Zentrosomen, während in gesunden Zellen funktionell dominante Zentrosomen vorhanden sind. Daher besitzen Inhibitoren dieses Kinesins das Potential, spezifisch Tumorzellen zu attackieren. In dieser Arbeit wurde ein Sulfonylpyrimidin als erster kovalenter HSET-Inhibitor identifiziert, der weitere Möglichkeiten zur Entwicklung von Therapeutika gegen Tumorzellen mit amplifizierten Zentrosomen eröffnet.