Prediction and optimisation of protein-ligand affinities by integral equation theory

Abstract

Das „three dimensional reference interaction site model“ (3D-RISM), hier insbesondere die Solvat-Solvat-Gleichung (uu), bietet Zugang zu atomweisen Beiträgen zum „potential of mean force“ (PMF). Das PMF setzt sich wiederum aus der direkten Wechselwirkung zwischen zwei Partnern und den durch die Solvatation vermittelten Beiträgen zusammen. Das PMF bietet zusätzlich Zugang zur freien Bindungsenthalpie, welche eine Schlüsselgröße für das Design neuer Moleküle in der Pharmazie ist. Diese Arbeit beschäftigt sich hauptsächlich mit der Berechnung freier Bindungsenthalpien mit dem 3D-RISM-Ansatz und Methoden des maschinellen Lernens. Die abgedeckten Themengebiete reichen somit von den grundlegenden Prinzipien der Thermodynamik, repräsentiert durch den 3D-RISM-uu-Ansatz, bis hin zu empirischen Modellen basierend auf modernen Verfahren des maschinellen Lernens. Diese werden vertreten durch „deep neural networks“ und „boosted regression trees“. Der erste Teil dieser Arbeit konzentriert sich auf die Vorstellung einer neuartigen Methode zur Bestimmung der Designrichtung im molekularen Raum. Dieses Werkzeug bezieht seine Information aus sogenannten „free energy derivatives“, welche relativ elegant und effizient innerhalb des 3D-RISM-uu Ansatzes definiert und berechnet werden können. Die dafür notwendigen theoretischen Grundlagen werden in dieser Arbeit gelegt und gleichzeitig wird eine Machbarkeitsstudie an dem gut charakterisierten 18-Krone-6-Ether-System durchgeführt. Diese Studie zeigt, dass sowohl experimentelle als auch theoretische Trends durch von 3D-RISM-uu berechnete PMFs und FEDs reproduziert werden können. Diese aussichtsreichen Ergebnisse wurden zum Anlass genommen, diese Methode auf zwei Protein-Ligand-Systeme anzuwenden. Hierfür werden die entsprechenden Ligandenatome nacheinander entweder in die apo-Bindetasche oder die partiell belegte Bindetasche platziert. Beide Berechnungsmöglichkeiten liefern Zugang zu atomweisen PMFs und FEDs in Bezug auf typische Kraftfeldparameter. Zusätzlich wird auf die Stärken und Schwächen der gezeigten Methode eingegangen. Im letzten Teil dieser Arbeit verlagert sich der Fokus darauf, eine neuartige „Scoring“-Funktion, welche auf struktureller Ligandeninformation beruht oder mit zusätzlichen atomweisen PMF-Werten berechnet durch 3D-RISM-uu zu „trainieren“. Für diesen „Trainingsprozess“ werden atomweise PMF-Werte mittels 3D-RISM-uu für eine Untermenge des „refined set“ und „core set“ der PDBbind-Datenbank berechnet. Dies kulminiert in einer „Scoring“-Funktion, die vergleichbare Ergebnisse zu anderen modernen „Scoring“-Funktionen liefert und bessere Ergebnisse in Bezug auf „klassische“ Scoring-Funktionen.