Authors: | Lategahn, Jonas |
Title: | Design, Synthese und zelluläre Charakterisierung von Inhibitoren onkogener und Wirkstoff-resistenter Mutanten der ErbB-Familie |
Language (ISO): | de |
Abstract: | Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Ursache für Krebs-bezogene Todesfälle weltweit.[1] Die Behandlung von NSCLC hat jedoch in den letzten zehn Jahren eine Revolution erfahren: Die Identifizierung von prädiktiven Biomarkern und ein detailliertes Verständnis von deren biochemischen und molekularen Eigenschaften erlaubte die Entwicklung von zielgerichteten, spezifischen Inhibitoren der mutierten Onkoproteine. Diese sogenannte Präzisionsmedizin stellt einen alternativen Behandlungsansatz zur zytotoxischen Chemotherapie dar und führte bei entsprechend behandelten Patienten zu einer deutlichen Verbesserung der Überlebensraten und der Lebensqualität.[2,3] Während die mittlere Überlebensrate im Jahr 2000 noch bei acht Monaten nach Diagnose lag, konnte diese so auf bis zu 30 Monate im Jahr 2014 gesteigert werden.[4,5] Die Entstehung von Resistenzen gegen die Behandlung mit zielgerichteten Therapeutika ist allerdings unumgänglich und erfordert die stetige Aufklärung der Resistenzmechanismen, sowie die Entwicklung neuer Wirkstoffe.[6] Im Rahmen dieser Arbeit wurden Inhibitoren von mutierten Varianten der ErbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen EGFR und Her2 evaluiert und weiterentwickelt. Diese Zielproteine spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Lungenkrebs und können mit niedermolekularen Wirkstoffen inhibiert werden. Dazu wurden Viabilitäts-Assays für elf Krebs-Zelllinien etabliert und erlaubten in Kombination mit biochemischen Aktivitäts-basierten Assays die Bewertung mehrerer Serien an Inhibitoren der ErbB-Kinasen. Zusätzliche Informationen zu den Bindungscharakteristiken konnten durch Komplexstrukturen mit den jeweiligen Zielproteinen, sowie durch Auswertung der Bindungskinetiken erhalten werden. [1] J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit, S. Eser, C. Mathers, M. Rebelo, D. M. Parkin, D. Forman, F. Bray. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer 2015, 136, E359-386. [2] A. Thomas, S. V. Liu, D. S. Subramaniam, G. Giaccone. Refining the treatment of NSCLC according to histological and molecular subtypes. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015, 12, 511-526. [3] S. O. Dolly, D. C. Collins, R. Sundar, S. Popat, T. A. Yap. Advances in the Development of Molecularly Targeted Agents in Non-Small-Cell Lung Cancer. Drugs 2017, 77, 813-827. [4] J. H. Schiller, D. Harrington, C. P. Belani, C. Langer, A. Sandler, J. Krook, J. Zhu, D. H. Johnson, Eastern Cooperative Oncology Group. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2002, 346, 92-98. [5] Clinical Lung Cancer Genome Project, Network Genomic Medicine. A genomics-based classification of human lung tumors. Sci. Transl. Med. 2013, 5, 209ra153. [6] J. Lategahn, M. Keul, D. Rauh. Lessons To Be Learned: The Molecular Basis of Kinase-Targeted Therapies and Drug Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer. Angew Chem Int Ed Engl 2018, 57, 2307-2313. |
Subject Headings: | Lungenkrebs Präzisionsmedizin Wirkstoff-Resistenz |
Subject Headings (RSWK): | Wirkstoff Krebs |
URI: | http://hdl.handle.net/2003/37121 http://dx.doi.org/10.17877/DE290R-19117 |
Issue Date: | 2018 |
Appears in Collections: | Medizinische Chemie und Chemische Biologie |
Files in This Item:
File | Description | Size | Format | |
---|---|---|---|---|
Dissertation_Lategahn.pdf | DNB | 24 MB | Adobe PDF | View/Open |
This item is protected by original copyright |
This item is protected by original copyright rightsstatements.org