Kollektive Totalsynthese der Casban Diterpene: eine Strategie – diverse Naturstoffe - Löffler, Lorenz Ewan (Technische Universität Dortmund, 2021)
Basierend auf einer modularen Konstruktion des Grundgerüstes und einer vielseitigen Diversifizierungssequenz gelang die konvergente Darstellung diverser Casbane: in nuce eine Strategie – diverse Naturstoffe. Die Naturstofffamilie der Casbane besitzt als charakteristische Grundstruktur einen 14 gliedrigen ungesättigten Makrozyklus sowie ein anelliertes gem-Dimethylzyklopropan, welches in allen vier Konfigurationen in der Natur präsent ist. Dieses Motiv wurde mithilfe einer Rhodium-katalysierten Zyklopropanierung enantioselektiv zum cis-System aufgebaut und anschließend in das cis-Zyklopropylfragment überführt. Das entsprechende trans-Zyklopropylfragment wurde mittels zusätzlicher Epimerisierung synthetisiert. Das Westliche Fragment wurde aus einem zweifach verwendbaren Baustein unter Einsatz einer Negishi Kreuzkupplung und neuartigen Iododesilylierungsbedingungen dargestellt. Unter Alkinmetathese-Bedingungen wurde der 14 gliedrige Makrozyklus in Gegenwart mehrerer Alkene geschlossen. Dies stellt einen Beleg für die Orthogonalität der Alkin- zur Alkenmetathese dar. Erstmalig wurde gezeigt, dass ein Zyklopropan in Konjugation zu einer C≡C Dreifachbindung, die an einer Ringschließenden Alkinmetathese beteiligt ist, unverändert bleibt. Abschließend wurden durch Anwendung regio- und stereoselektiver Folgechemie diverse Naturstoffe (Depressin, Euphorhylonal A und Yuexiandajisu A) dargestellt. Dies demonstriert die Vielseitigkeit der hier entwickelten Synthesestrategie. Der Vergleich der Literaturdaten des Naturstoffes Euphorhylonal A mit denen der dargestellten Diastereomere zeigte Diskrepanzen auf. Dies offenbarte die in der Literatur fehlerhaft zugeordnete Stereochemie. In einem computerchemischen Ansatz konnten zum einen die erhaltenen spektroskopischen Daten verifiziert und zum anderen die korrekte relative Stereochemie mit einer hohen Wahrscheinlichkeit vorausgesagt werden. Die postulierte Struktur von Euphorhylonal A konnte via Totalsynthese verifiziert und die absolute Konfiguration bestimmt werden. Nach dem erfolgreichen Aufbau des Terpengerüstes wurde der Zugang zu zweifach oxygenierten Casbanen, basierend auf der zuvor entwickelten Baukastenstrategie, untersucht. Zum Einbau einer Hydroxyfunktionalität im „südlichen“ Sektor war die Synthese eines neuen Bausteines erforderlich. Diesbezüglich ermöglichte die enantioselektive Bisborylierung mit anschließender chemoselektiver Oxygenierung die Installation dieser Hydroxyfunktionalität und stellt einen Schlüsselschritt auf dem Weg zur ersten Totalsynthese von 2-epi-10-Hydroxydepressin dar. Zukünftige Arbeiten zum Aufbau des 14-gliedrigen Makrozyklus und Darstellung weiterer Casbane sollen die Robustheit, der hier entwickelten Synthesestrategie, unterstreichen.
Collective total synthesis of casbane diterpenes: one strategy – multiple targets
Keywords: Totalsynthese; Casban Diterpen; Zyklopropan; Makrozyklus; Ringschließende Alkinmetathese; Trisubstituierte Alkene; Iododesilylierung; Kreuzkupplung; Naturstoff; Strukturaufklärung; 540; Naturstoffchemie; Totalsynthese; Diterpene