Molecular working memory enables cells to navigate through changing complex environments

Abstract

In order to migrate within the complex environments of tissues and in organisms, cells rely on sensing local chemical cues that are noisy, disrupted or change both in space and time. The mechanism of how cells can maintain prolonged directional migration when signals are irregular or conflicting, while being able to quickly re-adapt the directional migration to novel sensory cues however has remained unknown. It has been predicted that organization at criticality gives rise to a transient memory that is maintained in the receptor’s activity via a slow-escaping remnant, a dynamical ”ghost” of the attractor of polarized signaling state. Quantifying the dynamics of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) phosphorylation in live cells, as well as single-cell migration assays in microfluidic devices, we provide experimental proof that the memory in cell polarization results from dynamical trapping in a “ghost” state. We demonstrate that this memory serves as a basis to integrate changing signals, but also to transform the extracellular information for guidance of memory-directed migration. The results therefore indicate that navigation in a complex environment is an emergent feature of receptor networks organized at criticality. Generally, the molecular working memory described here resembles the properties of working memory in neuronal networks, as it enables information of previous signals to be temporally maintained while retaining responsiveness to upcoming signals.

Um sich in der komplexen Umgebung von Geweben und anderen Organismen fortbewegen zu können, sind Zellen auf die Wahrnehmung lokaler chemischer Signale angewiesen, die verrauscht, unterbrochen, oder räumlich und zeitlich veränderlich sind. Ein Mechanismus mit dem Zellen bei unregelmäßigen oder widersprüchlichen Signalen eine verlängerte, gerichtete Fortbewegung beibehalten können, gleichzeitig aber in der Lage sind, die Fortbewegung schnell an neue sensorische Signale anzupassen, ist derzeit noch unbekannt. Es wurde vorhergesagt, dass die Organisation bei der Kritikalität zu einer transienten Erinnerung eines polarisierten Signalzustandes der Aktivität eines Rezeptors führt, die über einen langsam verschwindenden Rest, einen dynamischen „Geist“, des Attraktors erhalten wird. Durch die Quantifizierung der Dynamik der Phosphorylierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) in lebenden Zellen sowie durch Einzelzell-Migrationsuntersuchungen in mikrofluidischen Geräten erbringen wir den experimentellen Nachweis, dass das Gedächtnis in der Zellpolarisation aus dem dynamischen Einfangen in einem "Geister“ Zustand resultiert. Wir demonstrieren, dass dieses Gedächtnis als Basis für die Integration von veränderlichen Signalen dient, aber auch die Transformation extrazellulärer Signale zur Lenkung der von der Gedächtnisdiktierten Fortbewegung erlaubt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Navigation in einer komplexen Umgebung ein Merkmal ist, das aufgrund der Organisation des Rezeptor Netzwerkes bei der Kritikalität entsteht. In den Grundzügen ähnelt das hier beschriebene molekulare Arbeitsgedächtnis den Eigenschaften eines Arbeitsgedächtnisses in neuronalen Netzwerken insofern, dass es die temporäre Erhaltung vorheriger Signale ermöglicht, gleichzeitig aber die Reaktionsfähigkeit zu neuen Signalen erhält.