Flexible Designs in klinischen Prüfungen mit binärer und ordinaler Zielvariable
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Date
2010-07-02
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In dieser Arbeit werden klinische Studien mit flexiblem Design untersucht. Hierbei handelt
es sich um in mehreren voneinander unabhängigen Stufenabschnitten durchgeführten
Verfahren, die basierend auf den bis zu einem bestimmten Zeitpunkt vorliegenden Information
Änderungen am Studiendesign erlauben. Zur Kombination der Ergebnisse der
einzelnen Sequenzen werden die gewichtete inverse Normal- sowie die verallgemeinerte
inverse x^2-Methode betrachtet (vgl. Hartung (2006)).
Wird die Anzahl der Sequenzen fest vorgegeben, handelt es sich um adaptiv gruppensequentielle
Verfahren. Diese ermöglichen neben der Anpassung des Studiendesigns eine
Überprüfung des Testproblems in jeder Zwischenauswertung. Die durch das mehrfache
Testen resultierende Erhöhung des Fehlers I. Art erfordert eine Adjustierung der kritischen
Schranken. Hierfür werden die Strategien von Pocock (1977), O'Brien und Fleming
(1979), Wang und Tsiatis (1987) sowie Haybittle (1971) und Peto et al. (1976) vorgestellt.
Die beiden letzteren werden für die Kombination der Ergebnisse mit der inversen
x^2-Methode übertragen. Die zugehörigen kritische Werte, welche mittels Simulationen
erhalten wurden, werden angegeben. Kommt das Self-Designing klinischer Studien zur
Anwendung, ist die Anzahl der Sequenzen zu Beginn der Untersuchung offen. Zudem wird
die Gewichtung der einzelnen Stufen basierend auf den vorliegenden Beobachtungen bestimmt.
Bei Verwendung der inversen x^2-{Methode kann in jeder Sequenz die Überprüfung
der Nullhypothese erfolgen, bei der inversen Normalmethode hingegen erst nach Vergabe
des globalen Gewichts. Neben der Überprüfung von Testproblemen ist die Abschätzung
des Ausma es eines Wirkungsunterschieds von Interesse. Hierfür werden für die verschiedenen
Designs geeignete Methoden für die Punkt- und Intervallschätzung vorgestellt. Für
den Fall, dass in den Zwischenauswertungen kein Testen der Nullhypothese sondern nur
eine Anpassung der Fallzahl erfolgt, wird ein unverzerrter Schätzer hergeleitet.
Die in der Literatur vorgestellten flexiblen Designs basieren häufig auf der Annahme
normalverteilter Zielvariable mit bekannter Varianz. Für die Untersuchung dieser Designs
bei Vorliegen diskreter Beobachtungen werden klinische Studien mit binärer und
ordinaler Zielgröße betrachtet. Für beide Fälle werden Möglichkeiten zur Ermittlung des
notwendigen Umfangs basierend auf den vorliegenden Daten vorgestellt. Die verschiedenen
flexiblen Designs werden für diese Art von Beobachtungen ausgiebig in Simulationsstudien
untersucht. Insbesondere von Interesse ist hierbei, ob Prüfgrößen, welche bereits
im nicht-sequentiellen Fall das Testniveau nur asymptotisch einhalten, in adaptiven Designs
Anwendung finden können.
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Table of contents
Keywords
Flexibles Design, Adaptiv gruppensequentielles Design, Self-designing, Binäre Zielvariable, Ordinale Zielvariable