Entwicklung von Inhibitoren für Lipoproteintransporterproteine, Hh-Coaktivatoren und einer γ-selektiven C-Ferrier-Umlagerung

Abstract

Krebs zeichnet sich durch eine Fehlregulierung entscheidender Prozesse in der Zelle aus. Eine der prominentesten Vertreter, die zur Deregulierung als Onkogene für wichtige Zellfunktionen wie Proliferation, Zellzyklus und Migration beitragen können, sind die Src Tyrosin Kinasen (SFKs). Neben der Dephosphorylierung als aktivierendes Prinzip, ist auch eine Plasmamembranverankerung von entscheidender Bedeutung für die Aktivität der SFKs. Ein wichtiger Faktor hierbei spielt UNC119, das myristoylierte Proteine, unter die auch die SFKs fallen, in der Zelle transportiert. In dieser Arbeit wurde ein UNC119-Inhibitor entwickelt, mit dem der Einfluss der UNC119-Inhibition auf insbesondere Src gezeigt werden konnte. Desweiteren wurde dieser Inhibitor als dual-selektiv für UNC119 und PDEδ erkannt, wobei damit zum ersten Mal damit die Inhibition der Plasmamembranverankerung von myristoylierten und, im Falle von PDEδ, prenylierten Proteinen gleichzeitig untersucht werden konnte. Im zweiten Teil wurde der Hedgehog-Signalweg untersucht. Dieser ist unter anderem involviert in die Regeneration von Gewebe. Hierbei würde ein Coaktivator für das Studium von Regenerationsprozessen sinnvoll sein. Es wurde ein Dipeptid mit drei Stereogenen Zentren identifiziert. Dieser und andere auf der Struktur basierenden Diastereomere/Derivate stellten sich jedoch als biologisch instabil heraus, da wahrscheinlich die stereogenen Zentren in der Zelle isomerisieren können. Weiterhin wurde in dieser Dissertation eine γ-selektive, vinyloge C-Ferrier-Umlagerung optimiert. Hierbei wurden acetylierte Glucalderivate mit einem TBS-geschützten Dioxinon und Zinktriflat als Katalysator erfolgreich umgesetzt. Ebenso war eine Hochskalierung der Reaktion erfolgreich, womit sich diese Reaktion als robust auszeichnet.