Design, synthesis and biophysical evaluation of small molecules targeting the K-Ras-PDEδ-interaction

Abstract

Ras-Proteine sind molekulare Schalter, die in gesunden Zellen Wachstum und Teilung regulieren. Mutationen in Ras-Genen können zu einem dauerhaft angeschalteten Zustand führen und im ungünstigsten Fall zur Entstehung von Tumoren durch permanentes Zellwachstum beitragen. Da fast jeder dritte Tumor eine Mutation in einem der Ras-Proteine aufweist, befinden sich diese Proteine seit Jahren im Fokus der Wirkstoffentwicklung. Von herausragendem Interesse ist dabei die besonders aggressive K-Ras Isoform. Die Lokalisation von K-Ras in der Zelle ist eng mit der biologischen Schalterfunktion verknüpft, da K-Ras nur an der Plasmamembran aktiv die Signaltransduktion beeinflussen kann. Das Transport-Protein PDEδ reguliert die zelluläre Lokalisation von K-Ras und damit die K-Ras abhängige Signaltransduktion. Im Gegensatz zu K-Ras selbst weist PDEδ eine große hydrophobe Bindungstasche auf, die es erlaubt, mittels kleinen synthetischen Molekülen die Signaltransduktion von Ras zu beeinflussen. Im Rahmen dieser Arbeit konnten Inhibitoren der K-Ras-PDEδ-Wechselwirkung identifiziert und optimiert werden. Somit liefert diese Arbeit einen neuen Ansatz zur Behandlung von Ras-abhängigen Tumoren.