Funktionalisierung und Weiterentwicklung cyclischer Silicium-basierter Fluorid-Akzeptoren für die Anwendung in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET)

Abstract

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) gehört zu den wichtigsten nicht invasiven Bildgebungsverfahren der modernen Nuklearmedizin. Sie findet Anwendung in der Diagnostik, Behandlung und Wirkstoffentwicklung und bietet Möglichkeiten zur morphologischen und funktionellen Darstellung von Gewebe. Für die Anwendung werden Radiopharmazeutika benötigt, die den Patienten intravenös verabreicht werden. Sie enthalten einen radioaktiven Tracer der durch seinen Zerfall innerhalb des Gewebes die Aufnahme der PET-Bilder ermöglicht. Unter den verschiedenen Radiotracern sind die Silicium-basierten Fluorid-Akzeptoren (SiFAs) eine neue Verbindungsklasse, welche durch Isotopenaustauschreaktionen radioaktiv markiert werden können. Innerhalb der SiFA-Verbindungen wurden vor kurzem neuartige CycloSiFA-Verbindungen entwickelt, welche das Gebiet aktueller Forschungen bilden. Diese enthalten eine Si-N-Bindung und lassen sich unter Ringöffnung markieren, wobei das Gleichgewicht des Isotopenaustauschs umgangen wird. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Weiterentwicklung der CycloSiFA-Verbindungen. Im Fokus liegt insbesondere die Funktionalisierung der benzylischen Derivate, da diese ein größeres Potential zur einfachen Modifikation mit funktionellen Gruppen haben. Dabei gelang sowohls die Optimierung der Syntheseroute, als auch die Darstellung von 13 neuen benzylischen CycloSiFA-Derivaten. Abseits der Funktionalisierung gelang auch ein Einbau polarer Gruppen in die Moleküle, um die nachteilige Lipophilie der CycloSiFAs herabzusetzen. Anschließend konnten CycloSiFA-Konjugate mit einem Vorläufer eines biologisch aktiven Moleküls entwickelt und mittels Kupfer-katalysierter Azid-Alkin-Cycloaddition synthetisiert werden. Darüber hinaus wurde eine mögliche Darstellung von sechsgliedrigen CycloSiFA-Verbindungen untersucht. Dabei wurde versucht, die Syntheseroute der fünfgliedrigen Derivate beizubehalten. Abseits der cyclischen Verbindungen konnte außerdem die Synthese der ersten zwitterionischen SiFA-Verbindung realisiert werden, welche die Hydrophilie deutlich erhöht und so Zugang zu neuen Radiotracern bieten sollte.Positron emission tomography (PET) is one of the most important non-invasive imaging techniques in modern nuclear medicine. Applications can be found in diagnostics, treatment, and drug development and offer possibilities for morphological and functional imaging of tissue. For application radiopharmaceuticals are required, which are administered intravenously to patients. These contain a radioactive tracer which, through its decay within the tissue, enables PET images to be taken. Among the various radiotracers, silicon-based fluoride acceptors (SiFAs) are a new class of compounds that can be radioactively labeled through isotope exchange reactions. Within the SiFA-compounds, novel CycloSiFA-compounds have recently been developed, which are the subject of current research. CycloSiFAs contain a Si-N bond and can be labelled by ring opening, bypassing the equilibrium of isotope exchange.The focus of this work is the further development of CycloSiFA-compounds. The central point is particularly on the functionalization of benzylic derivatives, as these have greater potential for easy modification with functional groups. In addition to optimizing the synthesis route, 13 new benzylic CycloSiFA-derivatives were successfully synthesized. Along with the functionalization, polar groups were also successfully incorporated into the molecules to reduce the undesirable lipophilicity of the compounds. Subsequently, CycloSiFA-conjugates with a precursor of a biologically active molecule were developed and synthesized via copper-catalysed azide-alkyne-cycloaddition. In addition, a possible synthesis of six-membered CycloSiFA-compounds was investigated. In doing so, an attempt was made to maintain the synthesis route of the five-membered derivatives. Apart from the cyclic compounds, the synthesis of the first zwitterionic SiFA-compound was also realized, which significantly increases hydrophilicity and should provide access to new radiotracers.