Totalsynthese von Limaol

Abstract

Limaol ist ein aus dem benthischen Dinoflagellaten Prorocentrum lima isoliertes C40-Polyketid mit auffälligen Strukturmerkmalen wie vier nicht-konjugierten exo-Methylengruppen im nördlichen Teil und einem chiralen Spiroketalkern. Diese Dissertation beschreibt die Synthese von Limaol. Aufgrund der Größe des Zielmoleküls wurde ein fragmentbasierter Ansatz gewählt. Retrosynthetisch wurde das Molekül in drei Bausteine von ungefähr gleicher Komplexität aufgeteilt, was eine konvergente Synthese ermöglichte. Das zentrale und das südliche Fragment wurden durch eine asymmetrische Allylierung vereinigt, welche entgegen der erwarteten Cram-Chelat-Selektivität verlief und eine Inversion der Stereochemie an C27 nötig machte. Das nördliche Trien-Fragment wurde durch eine Allyl-Alkenyl-Kreuzkupplung mit dem Rest des Zielmoleküls verbunden. Insgesamt wurden auf diese Weise 3,3 mg Limaol hergestellt. In dem Bestreben, die Materialausbeute für biologische Tests zu erhöhen, wurde eine Synthese der zweiten Generation entwickelt. Die größten Engpässe des ersten Ansatzes waren auf die ungünstige Sterik des Zentralfragments zurückzuführen. Ein Wechsel der Schutzgruppen verbesserte die Effizienz der neuen Route erheblich. Die Gesamtausbeute wurde gegenüber dem Ansatz der ersten Generation vervierfacht. Darüber hinaus erwies sich die überarbeitete Route als skalierbar und lieferte 277 mg Limaol in einem Durchgang.