Degenotoxification of pharmaceuticals by molecular imprinting and organic solvent nanofiltration
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Date
2012-08-30
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Abstract
In dieser Arbeit wurden das molekulare Prägen (MI) und die Nanofiltration organischer
Lösungsmittel (OSN) als Werkzeuge für die Entfernung genotoxischer Substanzen aus
pharmazeutischen Stoffen untersucht. Die Herstellung von aktiven pharmazeutischen
Wirkstoffen (APIs) beinhaltet oft die Verwendung von hochreaktiven Reagenzien welche als
bedenkliche, genotoxische Reststoffe im Endprodukt verbleiben können. Genotoxische
Verunreiningen (GTIs) stellen hierbei eine Gruppe von Stoffen dar, die elektrophile
Reaktionen mit nucleophilen Gruppen der DNS eingehen können. In der pharmazeutischen
Industrie ist das Interesse bezüglich der Entfernung von GTIs von höchster Bedeutung, da
GTIs gegebnermassen ein erhöhtes Risiko für das pharmazeutische Produkt darstellen. Zwei
herkömmliche API Aufreinigungstechniken, die Flash Chromatographie und die
Umkristallisierung wurden in einer Machbarkeitsstudie mit OSN verglichen um deren
Tragfähigkeit als Aufreiniungsschritt zu ermitteln. Hierbei wurden das Recycling des
Lösungsmittels, Massenverluste, Kohlenstoffbelastung und Energieverbrauch berücksichtigt.
Es wurde auch eine Kostenanalyse vorgnommen, um die wirtschaftlichen und
umweltrelevanten Aspekte der verschiedenen Prozesse zu vergleichen. Dabei hat sich
ergeben, dass OSN eine gleichwertige Leistung aufzeigt, weswegen die Untersuchung auf
lösungsmittelresistente Membranen erweitert wurde. Eine Reihe von APIs und dazugehörigen
GTIs wurden als Modelsubstanzen in verschiedenen Diafiltrationsversuchen untersucht. Dies
erwies sich als technische Herausforderung, da GTIs ebenfalls von den Membranen
ausgeschlossen wurden. Um die Entfernung von GTIs zu optimieren und die Verluste von
API zu verringern, wurde der Einfluss von Druck auf den Ausschluss von gelösten Stoffen
untersucht. In einer weiteren Studie wurden molekular geprägte Materialien auf ihre
Selektivität bezüglich 1,3-Diisoproylurea (IPU) untersucht, da diese einen höheren
Ausschluss aufweisen. Handelsübliche ExploraSep® Platten A basierend auf selektiv
bindenden Harzen mit hydrophoben und Carbonsäure-Gruppen wurden auf Bindung zu IPU
untersucht. Da diese jedoch eine unzureichende Funktionalität aufwiesen, wurden neue Harze
mit Methacrylsäure und mit Hilfe eines Deprotonierungsreagenzes synthetisiert. Diese
neuartigen geprägten Polymere und die entsprechenden nicht-geprägten Kontrollpolymere
zeigten eine erfolgreiche Entfernung von GTIs von verschieden APIs. Der Vergleich von geprägten Polymeren und OSN ergab, dass die geprägten Harze besser bei geringen GTI
Konzentrationen funktionieren und die OSN Membranen besser bei hohen. Diese Erkenntis
führte dann zu einer synergistischen Kombination von OSN und MI um IPU zu entfernen und
unspezifisch gebundenes API in einem selektiven Waschschritt vom Harz zu lösen. Mittels
NMR wurde der Einfluss des Deprotonierungsreagenzes sowohl auf die Vorpolymerisation
als auch auf die Wiedererkennungseigenschaften des Harzes untersucht. Es wurde beobachtet,
dass sich Komplexe höherer Ordnung und auch Selbst-Assoziationen ausbilden, welche dann
in der Bestimmung der Assoziationskonstanten berücksichtigt wurden. Die Einführung von
Leistungs-Änderungs-Indikatoren, wie zum Beispiel Kapazitäts-Änderungs-Index,
Beschleunigungs-Index und Gesamtleistungs-Indikatoren wurden vorgeschlagen.
Description
Table of contents
Keywords
Genotoxic impurity, LCMS, Molecular imprinting