Computational methodologies for DNA-encoded libraries
| dc.contributor.advisor | Brunschweiger, Andreas | |
| dc.contributor.author | Chines, Silvia | |
| dc.contributor.referee | Ickstadt, Katja | |
| dc.date.accepted | 2022-08-15 | |
| dc.date.accessioned | 2023-02-10T11:51:32Z | |
| dc.date.available | 2023-02-10T11:51:32Z | |
| dc.date.issued | 2022 | |
| dc.description.abstract | Die Entdeckung von Arzneimitteln ist ein langwieriger und sehr kosten- und ressourcenintensiver Prozess. Daher wurden Screening-Technologien (physisch und virtuell) eingesetzt, um solche Prozesse zu optimieren und zu beschleunigen. DNA-kodierte Bibliotheken (DELs) haben sich in den letzten 30 Jahren als Alternative zum Hochdurchsatz-Screening herauskristallisiert, da sie zahlreiche Vorteile bieten. Die DEL-Technologie birgt jedoch drei große Herausforderungen: der Erhalt des DNA-Barcodes, die Abdeckung des chemischen Raums und die Identifizierung der Hits. Diese Faktoren werden durch die Größe der DNA-kodierten Bibliotheken und die daraus resultierende Menge der erzeugten Daten noch erschwert. Daher wurden chemoinformatische Ansätze verwendet, wie die KNIME-Analytics Platfrom. Im ersten Kapitel dieser Arbeit (Chemistry selection) wird ein Algorithmus vorgestellt, der den Raum der chemischen Reaktionen kartiert und sortiert, um Reaktionen auszuwählen, die potenziell für die DELSynthese verwendet werden können. Solche Reaktionen müssen Anforderungen erfüllen, welche die Integrität des DNA-Barcodes gewährleisten. Darüber hinaus beschreibt der Algorithmus die Reaktionen anhand spezieller molekularer Deskriptoren, die den Kern der Reaktion, d. h. den Teil der Reaktanten, der in Produkte umgewandelt wird, berücksichtigen. Auf der Grundlage solcher Deskriptoren wurden die Reaktionen geclustert, um den chemischen Reaktionsraum abzubilden. Aus den Clustern konnten Reaktionen erfolgreich auf DNA-kodierte Substrate angewendet werden. Im zweiten Kapitel (Building blocks selection) wurde die KNIME Analytics Platform eingesetzt, um die Bausteine (BBs) für die Bibliothekssynthese auszuwählen, mit dem Ziel, die strukturelle Vielfalt zu erhöhen. Virtuelle Bibliotheken konnten entsprechend der ausgewählten BBs und der etablierten DNA-kompatiblen Chemien aufgelistet werden. Die Reaktionen wurden mit Datenbanken arzneimittelähnlicher Verbindungen verglichen. Im dritten Kapitel (DNA-encoded library validation by molecular docking) wurden die Hit-Moleküle mit molekularer Docking-Software validiert. Drei Proteine wurden detailliert beschrieben und ihre jeweiligen Hits wurden als Liganden im Docking-Verfahren verwendet. Die Anwendung des Dockings als Validierungsmethode erwies sich als nützlich für die Bestätigung von Treffern, für die | de |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/2003/41229 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.17877/DE290R-23073 | |
| dc.language.iso | en | de |
| dc.subject | DNA-encoded libraries | en |
| dc.subject | Chemoinformatics | en |
| dc.subject | Docking | en |
| dc.subject | KNIME | en |
| dc.subject.ddc | 570 | |
| dc.subject.ddc | 540 | |
| dc.subject.rswk | Chemoinformatik | de |
| dc.subject.rswk | DNA | de |
| dc.title | Computational methodologies for DNA-encoded libraries | en |
| dc.type | Text | de |
| dc.type.publicationtype | doctoralThesis | de |
| dcterms.accessRights | open access | |
| eldorado.secondarypublication | false | de |