Synthese des Cyclohepta[e]hydrindan-Kerns des marinen Homoverrucosan-Diterpenoids Gagunin E und Evaluation von Homoverrucosanoid-abgeleiteten Estern als MDR-Modulatoren

Schäfer, Andreas

Synthese des Cyclohepta[e]hydrindan-Kerns des marinen Homoverrucosan-Diterpenoids Gagunin E und Evaluation von Homoverrucosanoid-abgeleiteten Estern als MDR-Modulatoren

dc.contributor.advisor	Hiersemann, Martin
dc.contributor.author	Schäfer, Andreas
dc.contributor.referee	Fürstner, Alois
dc.date.accepted	2018-05-02
dc.date.accessioned	2018-06-08T12:02:21Z
dc.date.available	2018-06-08T12:02:21Z
dc.date.issued	2018
dc.description.abstract	Die vorliegende Dissertation beschreibt die Synthese des A−B-cis,B−C-trans-anellierten Cyclohepta[e]hydrindan-Kerns eines Gagunin E-Analogon mit einem vollständig ausgearbeiteten B−C-Ringsegment. Das marine Homoverrucosan-Diterpenoid Gagunin E wurde im Jahre 2002 von Shin und Mitarbeitern aus einem Schwamm der Gattung Phorbas isoliert. Biologische Studien zeigten, dass Gagunin E einen bemerkenswerten LC50-Wert (0.03 μg/mL) gegenüber der humanen Leukämie-Zelllinie K562 aufweist. Das tricarbocyclische Grundgerüst wurde ausgehend von einem anpassungsfähigen A-Ring-Baustein durch eine (4+2)-Cycloaddition zur Anellierung des B-Rings aufgebaut. Eine Ringschlussmetathese diente zur Konstruktion des siebengliedrigen C-Rings. Die angularen Methylgruppen wurden durch elektrophile Cyclopropanierung und anschließende Ringöffnung eingeführt. Es wurden Prinzipien für die Naturstoff-artige Funktionalisierung des Homoverrucosan-Grundgerüsts aufgezeigt, welche zukünftige synthetische Anstrengungen in Richtung der Gagunine leiten können. Eine Substanzbibliothek basierend auf der aktivsten Leitverbindung wurde durch Veresterung der Terpenole mit handelsüblichen Säuren zugänglich gemacht. Die Mitglieder des Ensembles von nicht-natürlichen Homoverrucosanoid-abgeleiteten Estern wurden als Modulatoren der membranständigen Transportproteine ABCB1 (P-gp), ABCG2 (BCRP) und ABCC1 (MRP1) untersucht, die an der Entstehung der Multidrug Resistance (MDR) in der Krebs-Chemotherapie beteiligt sind. Struktur−Aktivitäts-Beziehungen zeigten, dass die spezifische molekulare Konstitution und Konfiguration sowie die allgemeine Lipophilie des Homoverrucosan-Grundgerüsts wichtige Faktoren für eine effektive molekulare Erkennung sind. Die Gegenwart eines unmaskierten Alkohols an C6 und eines Chinolin-6-Carbonsäureesters an C4 sind am vorteilhaftesten für eine Bindung an ABCB1 und ABCG2.	de
dc.description.abstract	The present thesis describes the synthesis of the A−B-cis,B−C-trans annulated cyclohepta[e]hydrindane core of a gagunin E analogue featuring a fully elaborated B−C ring segment. The marine homoverrucosane diterpenoid gagunin E was isolated by Shin and co-workers in 2002 from a sponge of the genus Phorbas. Biological studies demonstrated that gagunin E exhibits a notable LC50 value (0.03 μg/mL) against the human leukemia cell-line K562. The tricarbocyclic scaffold was assembled starting from an adaptable A ring building block by a (4+2)-cycloaddition for annulation of the B ring. A ring-closing metathesis served for construction of the seven-membered C ring. The angular methyl groups were attached by electrophilic cyclopropanation−ring opening. Principles for the natural product-like functionalization of the homoverrucosane scaffold were delineated that could guide future synthetic efforts toward the gagunins. A library based on the most active lead compound was made accessible by esterification of the terpenols with commercially available acids. The members of the compound library of non-natural homoverrucosanoid-derived esters were examined as modulators of the membrane transporter proteins ABCB1 (P-gp), ABCG2 (BCRP), and ABCC1 (MRP1), which are involved in the formation of multidrug resistance (MDR) in cancer chemotherapy. Structure−activity relationship studies revealed that specific molecular constitution and configuration as well as general lipophilicity of the homoverrucosane scaffold are important factors for effective molecular recognition. The presence of an unmasked alcohol at C6 and a quinoline-6-carboxylic acid ester at C4 are most beneficial for binding to ABCB1 and ABCG2.	de
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/2003/36901
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.17877/DE290R-18900
dc.language.iso	de	de
dc.subject	Homoverrucosan-Diterpenoid	de
dc.subject	Gagunin E	de
dc.subject	Ringschlussmetathese (RCM)	de
dc.subject	(4+2)-Cycloaddition	de
dc.subject	Cyclopropanierung und Ringöffnung	de
dc.subject	Multidrug Resistance (MDR)-Modulatoren	de
dc.subject	Homoverrucosane diterpenoid	de
dc.subject	Gagunin E	de
dc.subject	Ring-closing metathesis (RCM)	de
dc.subject	(4+2)-cycloaddition	de
dc.subject	Cyclopropanation−ring opening	de
dc.subject	Multidrug esistance (MDR) modulators	de
dc.subject.ddc	540
dc.subject.rswk	Metathese	de
dc.subject.rswk	Cycloaddition	de
dc.title	Synthese des Cyclohepta[e]hydrindan-Kerns des marinen Homoverrucosan-Diterpenoids Gagunin E und Evaluation von Homoverrucosanoid-abgeleiteten Estern als MDR-Modulatoren	de
dc.type	Text	de
dc.type.publicationtype	doctoralThesis	de
dcterms.accessRights	open access
eldorado.secondarypublication	false	de

Files

Original bundle

Now showing 1 - 1 of 1

Name:: Dissertation Andreas Schaefer_2018.pdf
Size:: 44.25 MB
Format:: Adobe Portable Document Format
Description:: DNB

Download

License bundle

Now showing 1 - 1 of 1

Name:: license.txt
Size:: 4.85 KB
Format:: Item-specific license agreed upon to submission
Description:

Download

Collections

Organische Chemie