Synthese und biologische Evaluierung von Inhibitoren der Acyl-Protein-Thioesterase 1

Abstract

In die während der biologischen Signaltransduktion ablaufenden Prozesse sind eine Vielzahl unterschiedlicher Proteine eingebunden, von denen sich einige durch kovalent gebundene Lipidreste auszeichnen. Diese Lipidmodifizierungen sind in den meisten Fällen essenziell für eine korrekte Funktion der betreffenden Proteine. Prominente Vertreter sind die sogenannten Ras-Proteine. Sie sind in Signaltransduktionskaskaden involviert, über die unter anderem das Zellwachstum und die Zellteilung gesteuert werden. Unter den Lipidmodifizierungen, die bei Ras-Proteinen essenziell sind, befindet sich neben anderen die S-Palmitoylierung interner Cysteine. Im Hinblick auf die molekulare Maschinerie und Bedeutung der Palmitoylierung herrscht gegenwärtig Unklarheit. Ein Enzym, das eine regulierende Rolle bei der Palmitoylierung / Depalmitoylierung von Ras-Proteinen spielen könnte, ist die Acyl-Protein-Thioesterase 1 (APT1). Um Aussagen über die physiologische Rolle der APT1 treffen zu können, wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit Inhibitoren des Enzyms konzipiert, synthetisiert und in zellbiologischen Untersuchungen deren biologische Wirksamkeit evaluiert.

Different covalently lipidated proteins play decisive roles in biological signal transduction. The lipid modifications of the proteins are usually essential for their correct biological function. One class of those proteins, the Ras proteins, are involved in signal transduction processes, that are responsible for controlled cell growth and proliferation. Besides others, one essential lipid modification of Ras proteins is the S-palmitoylation of cysteine residues. Only few is known about the molecular machinery of the palmitoylation process. One enzyme, that is thought to be the first bona fide player in palmityolation / depalmitoylation cycles of Ras proteins is the Acyl-Protein-Thioesterase 1 (APT1). To get a better understanding of the physiological role of the APT1, inhibitors of the enzyme were designed, synthesized and biologically evaluated.