Festphasensynthese lipidierter Peptide und Benzodiazepindione

Abstract

Lipopeptide sind wertvolle Werkzeuge zur Aufklärung biologischer Fragestellungen im molekularen Detail. In dieser Arbeit wurden effiziente Festphasensynthese-Methoden zur Darstellung verschiedener Lipopeptide entwickelt. Schlüsselelement in der Synthese des polybasischen, biotinylierten und farnesylierten C-Terminus des K-Ras4B-Proteins war die Anknüpfung des Peptids über eine Lysinseitenkette und mittels des säurelabilen Trityl-Linkers an die feste Phase. Als Schutzgruppen kamen die orthogonalen Fmoc- und Aloc-Gruppen zum Einsatz, die Lipidmodifikation wurde durch einen farnesylierten Cystein-Baustein eingeführt. Eine allgemeinere Methode zur Festphasensynthese lipidierter Peptide wurde unter Verwendung des mild oxidativ spaltbaren Phenylhydrazid-Linkers entwickelt. Hierbei wurden die Peptidketten mittels Fmoc-Chemie an der festen Phase aufgebaut. Der Schlüsselschritt bestand in der Einführung der säurelabilen Farnesyl- und der basenlabilen Palmitoylgruppen an der festen Phase nach entsprechender Deblockierung der Thiolgruppen der Cysteinseitenketten. Die Methode gestattet neben der Synthese zweifach und unterschiedlich lipidierter Peptide insbesondere als Methylester außerdem die Einführung von Fluoreszenz- oder der Maleimid-Gruppe. Die Synthese von 42 lipidierten Benzodiazepindionen als Peptidomimetika erfolgte durch eine Kombination von Lösungs- und Festphasensynthese. Das Benzodiazepindion-Gerüst wurde in Lösung aufgebaut und über eine primäre Amingruppe und unter Verwendung des Trityl-Linkers an die feste Phase geknüpft. Am polymeren Träger wurden an zwei Positionen des Benzodiazepindions unterschiedliche Bausteine als Sulfonamide und als Amide angeknüpft. Die Abspaltung wurde unter mild sauren Bedingungen durchgeführt.