The acylation cycle
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Date
2011-04-15
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Abstract
Innerhalb von Zellen ist die Verteilung von Proteinen häufig präzise, das bedeutet mit
spezifischer Anreicherung in verschiedenen intrazellulären Kompartimenten. Als Ursache
solcher Verteilungen wurden bereits Interaktionen, Rezeptoren oder auch
Signalsequenzen beschrieben. In dieser Arbeit wird die Entstehung einer räumlich
inhomogenen Proteinverteilung innerhalb von Zellen beschrieben – "Acylation Cycle"
genannt - die auf einem Reaktions-Diffusions-Prozess basiert, welcher die reversible SPalmitoylierung
umfasst. Palmitoylierung läuft am Golgi-Apparat ab, wobei die dort
lokalisierten Enzyme kaum oder keine Spezifität für ein konkretes Proteinsubstrat zeigen.
Anscheinend benötigen DHHC-Palmitoyltransferasen zur Palmitoylierung lediglich einen
membrannahen Cysteinrest. Den gerichteten Transport zur Plasmamembran ermöglicht
der sekretorische Weg. Der "Acylation Cycle" wirkt der entropie-getriebenen
Homogenisierung palmitoylierter Proteine im Zellvolumen entgegen. Weiterhin wird die
Aufenthaltsdauer palmitoylierter Proteine, wie z.B. Ras, an der Plasmamembran durch die
Kinetik des "Acylation Cycle" beeinflusst, wodurch auch die Menge an Ras, die dem
MAPK-Signalweg zur Verfügung steht, verändert wird. Das Unterbrechen des "Acylation
Cycle" durch den neuartigen Inhibitor Palmostatin B bewirkt die durch Entropie getriebene
Umverteilung von Ras. Durch Palmostatin B-Behandlung wird die Ras-Signalaktivität nach
EGF Stimulierung an der Plasmamembran von der Aktivität am Golgi Apparat entkoppelt.
Letztendlich führt die Palmostatin B-Behandlung von mit onkogenem HRasG12V
transformierten MDCK Zellen zu einer Unterdrückung ihres konstitutiv-aktiven MAPKSignals,
welches zur Zellteilung führen kann und verursacht so die Reversion des
Phänotyps zu einem der untransformierten MDCK Zellen sehr ähnlichen. Der "Acylation
Cycle" ist ein Phänomen, dem viele Proteine unterworfen sind und bietet daher die
Gelegenheit die Modulation von Signalaktivitäten therapeutisch auszunutzen.
Description
Table of contents
Keywords
Acylation, Ras, Thioesterase, Reaction, Diffusion, Signaling, APT1, Inhibitor, Spatial, Cycles, Palmostatin