The space-time continuum of ras signal transduction pathway
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Date
2011-11-09
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Die räumliche Aufteilung periphärer Membran-Proteine, wie GNBP (Ras) moduliert
deren Spezifität der Signalverarbeitung innerhalb der Zelle. Reversible
Palmitoylierung durch Palmitoylacyltransferasen (PATs der DHHC der DHHC
Familie) erzeugt die Verteilung von Ras hin zu der Plasma-Membran (PM) über den
sekretorischen Weg, indem der entropie-getriebenen Gleichverteilung palmitoylierter
Proteine auf alle Zellmembrane entgegenwirkt wird (Rocks et al., 2010). In dieser
Arbeit wird beschrieben, dass DHHC-PATs sich nicht durch Substratspezifität
auszeichnen und es wird postuliert, dass DHHC Proteine die Palmitoylierungsreaktion
nicht katalysieren. Stattdessen verstärken sie die Konzentration des Palmitat-
Thioester-Zwischenproduktes und erzeugen auf diese Weise ein zytosolisches
Reservoir um Palmitoylierung zu vereinfachen.
In dieser Arbeit soll ebenfalls beschrieben werden, wie GSF PDEδ den zügigen
Transfer von Ras Protein zwischen PM, Golgi Apparat, endoplasmatischem
Retikulum (ER) und Zytoplama unterstützt. Weiterhin wird aufgezeigt werden, dass
dies allein solche farnesylierten Ras Proteine betrifft, welche depalmitoyliert oder, im
Fall von Ras mit polykationischem Motiv, PM-desorbiert sind. In Verbindung mit
dem Palmitoylierungskreislauf wirkt PDEδ, indem es die Diffusion von
depalmitoyliertem Ras vereinfacht und erlaubt so dessen kinetisches
Eingefangenwerden am Golgi Apparat ermöglicht. Andererseits erhöht die
Solubilisierung von Kras, welches ein polybasisches Segment auszeichnet, weg von
Endomembranen die Geschwindigkeit, mit der Kras von der PM wieder eingefangen
werden kann, wodurch dessen Equilibriumsverteilung aufrecht erhalten wird. Dies ist
wichtig, da PDEδ auf diese Art die durch Ras vermittelte Signaltransduktion
verstärkt, indem es die Ras-Konzentration an der PM erhöht, und im Gegenzug
bewirkt das Herunterregeln von PDEδ ein Unterdrücken von regulierten und
onkogenischen Ras Signalen. Zusätzlich wird die Regulierung von farnesyliertem
Ras*PDEδ Einheiten via G-Protein Arl2/Arl3 auf eine GTP-abhängige Art
beschrieben. Diese Erkenntnis deckt einen von PDEδ-abhängigen Mechanismus auf,
der für die räumliche Organisation von Ras Proteinen in Zellmembranen
verantwortlich ist und dessen Einfluss auf das Signalverhalten von Ras Wildtyp- bzw.
mutierter Form.
Description
Table of contents
Keywords
Dictyostelium, FLAP, FRAP, FRET-FLIM, Kras, mPDAC, Palmitoylation, PDEб, RA/RBD domain, Ras family proteins