Innovative Strategien zur Entwicklung von KRASG12C- und KRASG13C-Inhibitoren

Abstract

Die kleine GTPase KRAS fungiert als zentraler molekularer Schalter, der vielfältige zelluläre Prozesse reguliert, indem sie zwischen einem inaktiven, GDP-gebundenen und einem aktiven, GTP-gebundenen Zustand wechselt. Onkogene Mutationen in RAS, die in etwa 25 % aller humanen Krebserkrankungen vorkommen, stören diesen streng kontrollierten Mechanismus und führen zu einer konstitutiven Signalübertragung, die die Tumorentstehung fördert. Obwohl KRAS lange Zeit als nicht pharmakologisch adressierbar galt („undruggable“), ermöglichte die Entdeckung einer kryptischen allosterischen Bindungstasche unterhalb der Switch-II-Region die Entwicklung kovalenter Inhibitoren gegen KRASG12C. Dies mündete schließlich in der FDA-Zulassung von Sotorasib und Adagrasib zur Behandlung von KRAS-mutiertem Lungenkarzinom. Aufbauend auf diesen Fortschritten widmete sich die vorliegende Arbeit der Entwicklung und umfassenden Charakterisierung neuartiger kovalenter Inhibitoren für KRASG12C sowie für die bislang weniger eingehend untersuchte KRASG13C-Mutation. Hierbei kamen unterschiedliche innovative Strategien zum Einsatz, darunter sowohl rationales, strukturgeleitetes Wirkstoffdesign als auch Hochdurchsatz-Screening-Ansätze. Im Mittelpunkt standen die Identifizierung und Optimierung niedermolekularer Substanzen sowie die Entwicklung nukleotidbasierter Analoga, die gezielt als kovalente Inhibitoren konzipiert und untersucht wurden.