Asymmetrische Festphasensynthese von Derivaten des Protein-Phosphatase-Inhibitors Dysidiolid

Abstract

Die Protein-Phosphatasen der Familie Cdc25 haben essenzielle Funktionen bei der Regulation des Zellzyklus und stehen unter Verdacht bei der Entstehung verschiedener Krebserkrankungen beteiligt zu sein. Hochselektive und hochaktive Inhibitoren dieser Phosphatasen stellen daher potenzielle Wirkstoffe zur Entwicklung neuer Krebstherapien dar. In dieser Arbeit wird über die Festphasensynthese einer kleinen Bibliothek neuer Analoga des Cdc25-Inhibitors Dysidiolid berichtet. Die Naturstoff-Analoga wurden unter Verwendung eines neu entwickelten spurlosen Olefin-Metathese-Linkers in 8-11 anspruchsvollen Stufen am polymeren Träger aufgebaut. Die Umsetzungen umfassen eine breite Palette von grundlegenden Reaktionen der organischen Synthese, wie z. B. eine asymmetrische Diels-Alder-Reaktion unter Verwendung einer chiralen Hilfsgruppe, verschiedene metallorganische Reaktionen, Olefinierungsreaktionen, verschiedene Oxidationsreaktionen, die saure Hydroylse von Acetalen und Enolethern sowie eine nukleophile Substitution. Durch biologische Untersuchungen konnten zahlreiche neue Phosphatase-Inhibitoren identifiziert und erste Struktur-Wirkungs-Beziehungen erstellt werden. Einige der Verbindungen zeigten dabei eine höhere Aktivität als der Naturstoff Dysidiolid selbst.