Synthese und Charakterisierung von Oberflächen-funktionalisierten polymeren Nanopartikeln auf Poly(2-oxazolin)-Basis

Abstract

In the scope of this thesis functional polymeric nanoparticles were synthesized. The polymer system was limited to the use of poly (2-oxazoline)s as they have proven to be non-toxic and biocompatible and are suitable for the use as polymer therapeutics. In addition, they offer a special advantage over the most frequently used systems in terms of their systematic composition to defined sizes and structures. Different polar monomers were used in a “bottom-up” approach to build up amphiphilic blockcopolymers, which aggregate to core-shell-particles in a selective solvent. These particles were first examined in more detail with respect to their aggregation behavior as a function of their structure. Additional functional groups were placed into the polymeric scaffold by use of targeted functionalization of the monomer system as well as a polymer analogous reaction. Upon micelle formation in aqueous media, UV-initiated radical polymerization was used to form core-crosslinked, stabilized nanoparticles. The dimensions and stability of the core-crosslinked nanoparticles are characterized by dynamic light scattering and fluorescence spectroscopy. A further functional group on the particle surface was used to couple UV active compounds and especially biomedically relevant molecules, such as fluorescent dyes, peptides, and receptor molecules. Additionally the binding of gold nanoparticles was tested to build multifunctional nanoparticles of therapeutic and diagnostic interests. Following initial studies were carried out for drug incorporation and release with the test drug Indomethacin. In a new approach, the coupling of polymeric nanoparticles was tested to influence the size, structure and functionalization of the particles. For this purpose, two different strategies were used. The coupling of complementary functionalities on the particle surface and the use of a bifunctional linker was examined.

Im Rahmen dieser Dissertation erfolgte der systematische Aufbau funktionalisierter, polymerer Nanopartikel. Das verwendete Polymersystem beschränkte sich dabei auf den Einsatz von Poly(2-oxazolin)en, da sie sich als nicht toxisch und biokompatibel erwiesen haben und so beispielsweise für den Einsatz als Polymertherapeutika eignen. Zudem bieten sie hinsichtlich ihres systematischen Aufbaus hin zu definierten Größen und Strukturen einen besonderen Vorteil gegenüber den meist eingesetzten Systemen. Über unterschiedlich polare Monomere wurden in einem „Bottom-up“-Ansatz, amphiphile Blockcopolymere aufgebaut, die in einem selektiven Lösemittel zu Kern-Schale-Partikeln aggregierten. Diese Partikel wurden zunächst hinsichtlich ihres Aggregationsverhaltens in Abhängigkeit von ihrer Struktur genauer untersucht. Im Weiteren konnten, über eine gezielte Funktionalisierung der eingesetzten Monomere sowie über eine polymeranaloge Umsetzung, zusätzlich funktionelle Gruppen in das Polymergerüst eingebaut werden. Die Modifizierung des Polymersystems ermöglichte nach Aggregation zu Polymermizellen, über eine photochemische Vernetzung des Mizellkerns, die Stabilisierung der Partikel. Über eine weitere funktionelle Gruppe auf der Partikeloberfläche, wurde im Anschluss die Möglichkeit der nachträglichen Modifizierung untersucht. Neben UV-aktiven Verbindungen, wurden vor allem biomedizinisch relevante Moleküle wie Fluoreszenzfarbstoffe, Peptide und Rezeptormoleküle wie das Folat eingesetzt, da sie gerade in Hinblick auf den Einsatz als polymeres Wirkstofftransportsystem von Interesse sind. Zusätzlich erfolgte über die Anbindung von Goldnanopartikeln der Aufbau von multi-funktionalen Nanopartikeln, die therapeutische sowie diagnostische Anwendung in einem Partikel kombinieren könnten und gerade in Hinblick auf die Krebsforschung in den letzten Jahren von Interesse sind. Im Anschluss erfolgten erste Untersuchungen zur Wirkstoffeinlagerung sowie Freisetzung mit dem Testwirkstoff Indomethacin. Um neben der Größe und Struktur, Einfluss auf die Funktionalisierungsdichte nehmen zu können, wurde in einem neuen Ansatz die Kopplung von polymeren Nanopartikeln untersucht. Hierfür wurden zwei unterschiedliche Strategien verfolgt. Neben der Kopplung über komplementäre Funktionalitäten auf der Partikeloberfläche, die anschließend spezifisch binden können, wurde der Einsatz eines bifunktionalen Linkers untersucht