Synthese von Naturstoff-Analoga zur Inhibition verschiedener Signaltransduktionswege

Abstract

In der vorliegenden Arbeit werden biologisch aktive Naturstoffe als Vorlage zum Design für neue Substanzbibliotheken benutzt. Dysidiolid wurde als Leitstruktur zur Synthese einer Hydroxybutenolidbibliothek verwendet. Die Bibliothek mit ca. 200 Verbindungen und hoher Diversität konnte sehr effizient in wenigen Stufen aufgebaut werden. Anschließend folgte die biologische Evaluierung. Dabei standen die Inhibition der VHR- und Cdc25a-Phosphatase im Vordergrund. Die Familienmitglieder der Cdc25 Phosphatasen kontrollieren durch Dephosphorylierung der CDKs alle wichtigen Checkpoints während des Durchlaufens des Zellzykluses. Damit spielen sie eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von proliferativen Krankheiten. Dagegen greift die VHR-Phosphatase als negativer Regulator in den MAP-Kinase-Weg ein. Im Zuge der biologischen Evaluierung konnten jeweils selektive Inhibitoren im nano-molaren Bereich identifiziert werden. Des Weiteren wurde eine neue Epoxyalkenmetathesemetodik zur Synthese von Decarestrictin-Analoga angewandt. Die Decarestrictine sind Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese. Dieses Metathesekonzept sollte auf die Synthese des HSP90-Inhibitors Radicicol übertragen werden. Dabei konnten Fragmente von Radicicol synthetisiert werden. Zusätzlich wurde mit Hilfe einer Peptid-Festphasenstrategie Pholipeptin-Analoga synthetisiert. Pholipeptin ist ein zyklisches Depsipeptid und ein Inhibitor der Phospholipase C. Die Phospholipase ist eines der wichtigsten Enzyme zur Generierung von second messengern wie Ca2+, DAG und InsP3. Damit spielt sie in der Signaltransduktion eine entscheidende Rolle. Im Rahmen dieser Arbeit wurden sechs offenkettige und ein zyklisches Pholipeptin-Analogon über eine on-resin-Zyklisierung dargestellt werden.