Anwendung von Protein-Ligand-Interaktions-Fingerprints für die Analyse und Bewertung von Dockingergebnissen
Abstract
In der vorgestellten Arbeit wurde basierend auf der Hypothese, dass Liganden eines Proteins
unabhängig von ihrer Struktur ähnliche Interaktionsmuster zeigen, ein PLIF-basiertes Scoring
entwickelt und in einem Python-Programm implementiert. Bei der theoretischen Validierung
anhand des Astex diverse- und des DUD-Datensatzes lieferte dieses PLIF-basierte Scoring
sowohl bei der Vorhersage des wahrscheinlichsten Bindemodus eines Moleküls als auch bei der
Trennung von aktiven und decoy Molekülen gute Ergebnisse und zeigte im Allgemeinen sogar
eine bessere Leistung als ChemPLP, die Standard-Scoringfunktion von GOLD.[31,5,10] Darüber
hinaus wurde demonstriert, dass die Verarbeitung und Visualisierung von PLIFs über eine
ESOM eine schnelle und intuitive Analyse von Dockingergebnissen erlaubt und z.B. bei der
Suche nach Liganden mit ähnlichen Bindemodi helfen kann. In einem alternativen Scoring-
Ansatz wurde außerdem erfolgreich gezeigt, dass Moleküle anhand ihrer PLIFs auch durch ein
trainiertes Neuronales Netz in aktive und decoy Verbindungen separiert werden können.
Wegen der guten Leistung des PLIF-basierten Scorings wurde das Konzept auf einen PPIF
erweitert, welcher die Identifizierung von PPI-Mimetika erleichtern soll. Anhand zweier
ausgewählter Beispiele wurde ein erster proof of concept erbracht; im Anschluss erfolgte die
konkrete Anwendung für die Suche nach Mimetika der Interaktion von FlhF mit YlxH. Die
ausgewählten Verbindungen werden zeitnah getestet.
Für das PLIF-basierte Scoring erfolgte in der Praxis eine erfolgreiche Validierung anhand
des Proteins Brd4. Basierend auf den Ergebnissen des PLIF-basierten Scorings ergaben sich in
einem Initial-Screening hohe Hit-Raten. Zudem wiesen die identifizierten Verbindungen
neuartige Gerüste und eine geringe Ähnlichkeit zu allen bekannten Inhibitoren auf. Auf diese
Weise wurde nicht nur gezeigt, dass das PLIF-basierte Scoring für die Identifizierung neuer
Liganden eines Proteins gut geeignet ist, sondern auch, dass es die Fähigkeit zu scaffold
hoppings besitzt und eine hohe Komplementarität gegenüber anderen Methoden aufweist.
Diese guten Ergebnisse demonstrieren, dass die Anfangshypothese sinnvoll ist und PLIFs ein
mächtiges Werkzeug für die Analyse und Bewertung von Komplex-Strukturen und
insbesondere von Dockingergebnissen sind. In Zukunft soll daher das entwickelte Python-
Programm erweitert werden, um auch eine Verarbeitung von Dockingposen aus anderen
Programmen oder Rescoring-Methoden (z.B. Drugscore[11]) zu ermöglichen. Als besonders
hoch ist außerdem das Potential des PPIF-basierten Scorings einzuschätzen. Dieses muss
anhand weiterer Beispiele evaluiert und optimiert werden, wofür am besten geeignete
Datensätze mit PPI-Inhibitoren und auf deren Eigenschaften abgestimmten decoy Molekülen
entwickelt werden sollten. Sollten bei der Testung an FlhF small molecule PPI-Mimetika
gefunden werden, wäre dies eine erste erfolgreiche Validierung der Methode in der Praxis.