Protein folding, structure prediction and aggregation studies using a free energy forcefield
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Date
2011-09-20
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Abstract
Proteins are versatile molecules which perform multitude of functions in living organisms. The function
of a protein depends on the precise three-dimensional structure which it attains under physiological
conditions. Further, protein-protein interactions are responsible for many biochemical mechanisms
in living organisms. Therefore the study of protein structure, protein folding and interactions is essential
for understanding of biological processes. In recent years theoretical methods have increasingly
complemented experiments in elucidating protein structure and function. This work pursues a denovo
protein modeling approach based on Anfinsen’s thermodynamic hypothesis, which states that
a protein in its native state is in thermodynamic equilibrium with its environment. The biologically
active conformation thus corresponds to a global minimum of the free energy. We have developed a
free-energy model for proteins (PFF02) in conjugation with efficient optimization methods for protein
folding and structure prediction. With this approach a zinc finger motif was folded using an efficient
evolutionary algorithm starting from an extended structure. In addition, we elucidated the folding
characteristics of this protein by analyzing its energy landscape. We devised a de novo methodology
for predicting the native structure of proteins, which was used to predict the structure of 27 targets in
the CASP7 competition. Our method was quite successful for the free modeling targets. We investigated
the aggregation of a fragment of amyloid beta protein, which is believed to play a key role in
the aggregation of the full protein. A general computational scheme for protein-protein docking was
developed and tested successfully for two protein dimers.
Zusammenfassung Proteinfaltung, Strukturvorhersage und Protein-Aggregation mit einem Kraftfeld für
die freie Energie:
Proteine sind vielseitige Moleküle, die eine grosse Anzahl von Funktionen im lebenden Organismus
erfüllen. Die Funktion eines Proteins wird von seiner genauen dreidimensionalen Struktur bestimmt,
die unter physiologischen Bedingungen zumeist spontan angenommen wird. Darüber hinaus
sind Protein-Proteinwechselwirkungen verantwortlich für viele biochemische Steuerungsmechanismen
von Organismen. Aus diesem Grunde ist die Untersuchung von Proteinstrukturen, der Proteinfaltung
und von Proteinwechselwirkungen wichtig für das Verständnis biologischer Vorgänge. In
den vergangenen Jahren haben theoretische Methoden zunehmend experimentelle Untersuchungen zu
Struktur und Funktion von Proteinen unterstützt. In dieser Arbeit wird ein Ansatz zur de-novo Proteinmodellierung
verfolgt, der sich auf Anfinsens thermodynamische Hypothese stützt, nach der Proteine
in ihrem nativen Zustand sich im thermodynamischen Gleichgewicht mit ihrer Umgebung befinden.
Die biologisch aktive Konformation entspricht daher dem globalen Minimum der freien Energie. Wir
entwickelten ein Modell für die freie Energie von Proteinen (PFF02) und effiziente Optimierungsverfahren
für die Proteinfaltung und Strukturvorhersage. Mit diesem Ansatz wurde ein Zink-Finger Motiv
aus der völlig entfalteten Struktur mittels eines effizienten evolutionären Algorithmus gefaltet.
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Darüber hinaus konnten wir die Faltungscharakteristika dieses Proteins durch die Analyse seiner Energielandschaft
beschreiben. Wir entwickelten einen de-novo Ansatz zur Proteinstrukturvorhersage,
mit dem wir die Struktur von 27 Proteinen im CASP7Wettbewerb vorhersagen konnten. Insbesondere
für Proteine ohne Homologie zu bekannten Strukturen war unser Verfahren vergleichsweise erfolgreich.
Schliesslich untersuchten wir die Aggregation eines Fragments des Beta-Amyloid Proteins, von
dem man annimmt, dass es für die Aggregation des vollständigen Proteins eine entscheidende Rolle
spielt. Darüber hinaus konnten wir ein Verfahren für das Protein-Docking entwickeln und an zwei
Protein-Dimeren testen.
Description
Table of contents
Keywords
Aggregation, Folding, Free energy forcefield, Protein, Stochastic optimization methods, Structure prediction