Chemisch-biologische Untersuchungen der Aktivität von Thiopeptidantibiotika an der 70S ribosomalen GTPase-assoziierten Region

Abstract

Die Klasse der Thiopeptidantibiotika ist eine Gruppe hochmodifizierter makrozyklischer Polythiazolylpeptide. Sie zeigen nanomolare antibiotische Aktivität gegen einen Vielzahl Gram‐positiver Pathogene, wie z.B. den multiresistenten Staphylococcus aureus (MRSA). Trotz ihrer hochpotenten antibakteriellen Wirksamkeit, wird bisher keines der Thiopeptide in der Humantherapie eingesetzt. Thiopeptide inhibieren das bakterielle Translationssystem durch die Störung der 70S ribosomalen GTPase assoziierten Region (GAR). Thiopeptidantibiotika, mit ihrem berühmtesten Vertreter Thiostrepton (1), binden an einen konservierten und hoch‐dynamischen Komplex des ribosomalen Proteins L11 (rplK) und der 23S rRNA. Die Beeinflussung der Konformation von L11 führt hierbei entweder zu einer Blockade oder Stimulierung der Aktivität ribosomaler GTPasen. Die bemerkenswerte Aktivität gegen eine klinisch bisher ungenutzte, bakterielle Zielstruktur sowie das exakte Verständnis dieser Kleinmolekül‐RNA‐Protein‐Interaktion war die Triebfeder zur detaillierten Analyse dieser interessanten und vielversprechenden Naturprodukte.