Struktur und Funktion von TcdA1 und TcdB2-TccC3 eines Tc-Toxinkomplexes aus Photorhabdus luminescens
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2014-05-07
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Das Bakterium Photorhabdus luminescens lebt in einer mutualistischen Symbiose mit
Nematoden der Gattung Heterorhabditis. Die Nematoden dringen in das Hämozöl und den
Gastrointestinaltrakt verschiedener Insektenarten ein und sondern dort über ihre
Körperausgänge die Bakterien ab. Um die Immunabwehr des Insekts zu umgehen und das
Insekt zu töten, sekretiert Photorhabdus luminescens eine Vielzahl von Virulenzfaktoren,
insbesondere Tc-Toxine. Tc-Toxine sind aus jeweils einer A-, B- und C-Komponente aufgebaut,
die einen 1,7 Megadalton großen Holotoxinkomplex bilden. Dieser Komplex enthält ein
toxisches Enzym, das nach Übertragung in die Wirtszelle durch Modifikation von Proteinen zum
Zelltod führt.
In der hier vorliegenden Arbeit wurden die dreidimensionalen Strukturen der pentameren AKomponente
(TcdA1-Präpore aus Photorhabdus luminescens) und des Heterodimers der Bund
C-Komponente (TcdB2-TccC3 aus Photorhabdus luminescens) mittels
Röntgenkristallographie bestimmt. Das TcdB2-TccC3-Heterodimer bildet eine kokonähnliche
Struktur und enthält im C-terminalen Bereich von TccC3 eine intrinsische
Aspartatproteasedomäne. Diese Domäne spaltet den C-Terminus von TccC3 ab, der als ADPRibosyltransferase
C3 die eigentlich toxische Komponente bildet, die wahrscheinlich in einem
entfalteten Zustand im Kokon vorliegt. Desweiteren verschließt ein unsymmetrischer β-Propeller
den Kokon in TcdB2.
Die TcdA1-Struktur zeigt ein Pentamer, das aus einer äußeren Hülle und einem zentralen
Translokationskanal aufgebaut ist. Die äußere Hülle enthält Insertionen, die sich in
rezeptorbindende Domänen und in ein neuraminidaseähnliches Pentamer falten. Aufgrund der
Homologie zu Sialidasen könnte dieses Pentamer Glykoproteine in der Wirtszelle enzymatisch
spalten. Die rezeptorbindenden Domänen zeigen Homologien zu Interleukin- und Interferon-
Rezeptoruntereinheiten. Durch Interaktionen mit Mitgliedern dieser Zytokinrezeptorfamilie
könnte das TcdA1-Pentamer an der Wirtszellmembran stabilisiert und die Penetration der
Membran durch den TcdA1-Translokationskanal bei einer Konformationsänderung unterstützt
werden.
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Keywords
Tc-Toxin, Photorhabdus, ABC-Toxin, Röntgenkristallographie, Elektronenmikroskopie