Studien zu Chagosensine: Totalsynthese der postulierten Struktur & Synthetische Arbeiten zur stereochemischen Strukturaufklärung
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Date
2019
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Abstract
Ausgehend von den vorangegangenen synthetischen Studien innerhalb der Arbeitsgruppe beinhaltet
diese Doktorarbeit die erste Totalsynthese der vermeintlichen Struktur von Chagosensine. Nach
Widerlegung der postulierten Struktur sollten sieben weitere Diastereomere zur Aufklärung der
korrekten Stereochemie führen, wobei jedoch keine der synthetisierten Verbindungen dem
Naturstoff entspricht.
Eingebettet in einen 16-gliedrigen Makrozyklus besitzt das faszinierende Polyketid neben den zwei
trans-konfigurierte THF-Ringen ein einzigartiges Strukturmotiv, das Z,Z-konfigurierte 2-Chlor-
1,3-dien, dessen Aufbau das Herzstück der zugrundeliegenden Retrosynthese darstellte. Zusätzlich
zur strukturellen Bestätigung der komplexen molekularen Architektur mit insgesamt 11
Stereozentren sollte eine robuste Totalsynthese ausreichende Mengen an Naturstoff und weiteren
Analoga zur Testung der biologischen Aktivität zugänglich machen.
In der Anfangsphase war der Fokus der Totalsynthese auf den Aufbau des 16-gliedrigen Kernzyklus
gerichtet. Dabei konnte der gespannte Zyklus weder mittels der ringschließender Alken- noch
Alkin-Metathese in ausreichenden Mengen geschlossen werden, weshalb eine Makrolaktonisierung
favorisiert wurde. Mittels einer neuartigen Palladium-katalysierten Kreuzkupplung konnten die
beiden Fragmente konvergent und regioselektiv vereinigt werden. Ein Kupfer-vermittelter Zinn-
Chlor-Austausch vervollständigte die erste stereoselektive Darstellung des hervorstechenden
Strukturmerkmals von Chagosensine. Nach Darstellung der seco-Säure gelang der erstmalige Aufbau
des gespannten 16-gliedrigen Makrozyklus durch Laktonisierung unter extremen Mukaiyama
Bedingungen. Trotz der ersten erfolgreichen Darstellung des Kernzyklus von Chagosensine offenbarte
dieser Syntheseweg eine niedrige Gesamtausbaute in Verbindung mit einer vermeintlich
unselektiven Einführung der fehlenden Seitenkette, weshalb eine neue Route geplant wurde.
Hierbei sollte die Einbringung des kompletten nördlichen Fragmentes in die zuvor entwickelten
Schlüsselschritte die erste Totalsynthese dieses faszinierenden Naturstoffes ermöglichen. Zwar
konnte aufbauend auf den bisherigen Syntheseweg die gesamte nördliche Untereinheit hergestellt
werden, jedoch bereitete die trans-Hydrometallierung mit der darauffolgenden Defunktionalisierung
unüberwindbare Schwierigkeiten. Deshalb wurde ein neuer Darstellungsweg ausgehend von
−-Citronellal entwickelt, welcher den kompletten Aufbau des Nordfragments in lediglich 15
Schritten mit einer Gesamtausbeute von 7.6% ermöglichte.
Unter den optimierten Reaktionsbedingungen für die chemoselektive Kreuzkupplung und den
anschließenden Einbau des Chlorsubstituenten wurde das Herzstück von Chagosensine in guten
Ausbeuten und unter vollständiger Stereokontrolle dargestellt. Jedoch gelang die gewünschte
Differenzierung einer diolhaltigen seco-Säure nicht, sondern ein 13-gliedrigen Zyklus wurde
unerwarteterweise geschlossen. Allerdings ermöglichte die Schützung der zuvor reaktiven
Hydroxygruppe die gewünschte Makrolaktonisierung zum 16-gliedrigen Ring in 40% Ausbeute unter
extremen Yamaguchi Bedingungen. Nach vollständiger Entschützung mit anschließender Pinnick-
Oxidation erwies sich der so erhaltene vermeintliche Naturstoff als höchst instabil, weshalb eine
zusätzliche Derivatisierung zum entsprechenden Methylester durchgeführt wurde.
Bedauerlicherweise offenbarte der Vergleich der 1H und 13C-NMR Spektren mit den Literaturdaten
die eindeutige Fehlinterpretation der zugrundeliegenden Stereochemie des marinen Naturstoffes
durch das Isolationsteam, was im finalen Teil dieser Doktorarbeit umfangreiche Arbeiten mit dem
Ziel der stereochemischen Strukturaufklärung von Chagosensine zur Folge hatte.
Nach Identifizierung von fünf Stereozentren mit fraglicher stereochemischer Bestimmung wurde eine
stereodivergente Darstellung von sieben Diastereomeren unter Beibehaltung der entwickelten
Funktionalisierungen der Endstufen geplant. In Bezug auf die zweite Permutation des Nordteils
wurde der bestehende Syntheseweg in einem Punkt weitreichend verändert, was schließlich die
Einführung aller weiterer Stereozentren gestattete. Im Gegensatz zum modularen Darstellungsweg
des isomeren Nordfragments, erbrachte erst die komplette Neuausrichtung der Südroute eine
skalierbare Herstellung aller vier Fragmente mit sich.
Basierend auf der neuartigen Kreuzkupplungsmethode wurde eine Verbindungsbibliothek bestehend
aus acht Diastereomeren erschaffen. Im weiteren Verlauf wurden durch Adaption der verlässlichen
Schlüsselschritte die restlichen sieben seco-Säuren im Parallelsynthese Verfahren hergestellt. Beim
anschließenden Ringschluss zeigte sich nun eine unvermeidliche Substratabhängigkeit, was die
Ausbeuten zwischen 11% und 72% schwanken ließ. Die etablierte Schlusssequenz ermöglichte zwar
die Isolation der vermeintlichen Stereoisomere des Naturstoffes, jedoch erwiesen sich die Analoga
als äußerst instabil. Entweder wurde die Öffnung des Makrolaktons durch das methanolhaltige NMRLösungsmittelgemisch
ausgelöst, oder der 16-gliedrige Ring erweiterte sich zum stabilen
18-gliedrigen Makrozyklus. Mit den Literaturdaten stimmen weder die Datensätze der stabilen
Derivate noch die 1H-Spektren der Gemische mit instabilen Verbindungen überein. Zusätzlich zu den
detaillierten NMR-spektroskopischen Diskrepanzen konnten weitere tiefgreifende Unstimmigkeiten
mit dem Isolationspaper aufgedeckt werden, welche in Kombination mit dem Fehlen der
Originalspektren die Strukturaufklärung von Chagosensine zu einem unmöglichen Unterfangen
machen.
Description
Table of contents
Keywords
Totalsynthese, Naturstoffsynthese, Strukturaufklärung