Bestimmung c-optimaler Versuchspläne in Modellen mit zufälligen Effekten, mit Anwendungen in der Pharmakokinetik
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Date
2010-06-22
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Medizinische Studien im Bereich der Pharmakokinetik basieren in vielen Fällen auf speziellen
Modellen mit zufälligen Effekten, den sogenannten Populationsmodellen. In solchen Studien werden
jeweils mehrere Messungen an einer Anzahl verschiedener Patienten durchgeführt. Aus dem
Blickwinkel der optimalen Versuchsplanung führt dies zu methodischen Schwierigkeiten, da der
zufällige Effekt sowohl eine parameterabhängige Varianz der Beobachtungen als auch teilweise
korrelierte Daten zur Folge hat. Auf diese Weise sind zwei der Schlüsselannahmen klassischer
Versuchsplanungsliteratur verletzt. Es ist das Ziel dieser Arbeit, die bestehende Methodik
so anzupassen und zu ergänzen, dass auch diese Situationen betrachtet werden können. Da
die wichtigsten zu schätzenden Kenngrößen in der Pharmakokinetik bestimmte Summengrößen
der Parameter sind (z.B. die Fläche unter der Konzentrationskurve eines Präparates) wird der
Schwerpunkt dieser Arbeit auf c-optimalen Designs liegen, die die optimale Schätzung solcher
Größen erlauben.
Im einzelnen wird zunächst die geometrische Repräsentation optimaler Designs nach Elfving
(1952) so verallgemeinert, dass die beschriebene Situation abgedeckt ist. Im zweiten Schritt
wird die Äquivalenztheorie nach Kiefer (1974) und Pukelsheim (1993) auf das spezifische Modell
angewendet. Dritter Schritt ist die Anpassung multplikativer Algorithmen zur numerischen
Bestimmung optimaler Designs in dieser Situation, und als letztes Ergebnis wird das Konzept
asymptotisch optimaler Designs auf einen speziellen Fall korrelierter Beobachtungen angewendet.
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Keywords
Versuchsplanung, Elfving-Satz