Entwicklung eines Kraftfeldes zur Strukturvorhersage von Helixproteinen

Abstract

Eine erfolgreiche de-novo Proteinstrukturvorhersage, also die Bestimmung der Tertiärstruktur allein aus der Kenntnis der Proteinsequenz, ist eines der größten ungelösten Probleme der biophysikalischen Chemie. In den letzten Jahren ist ein alternativer Ansatz zur biomolekularen Strukturaufklärung entwickelt worden, der seinerseits auf die von Anfinsen stammende thermodynamische Hypothese zurückzuführen ist, welche besagt, daß sich das Protein im thermodynamischen Gleichgewicht mit seiner physiologischen Umgebung befindet. Dieser Ansatz teilt das Protein-Struktur-Problem in zwei komplementäre Aufgabenstellungen: die Entwicklung atomistisch aufgelöster, generischer Zielfunktionen (Kraftfelder) für die Freie Energie (oder Freie Enthalpie) und die Entwicklung von Methoden (Optimierungsverfahren) zur Identifizierung des globalen Minimums der Freien Energie, welches nach der thermodynamischen Hypothese der nativen Struktur entspricht. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entwicklung eines physikalischen Kraftfeldes der Freien Energie. Seine Bestandteile sind Lennard-Jones-Wechselwirkung, Elektrostatik, Wasserstoffbrückenbindungs- und Lösungsmittelenergie. Durch die Kombination bekannter stochastischer Optimierungsverfahren, basierend auf Monte-Carlo Simulationen im Dihedrahlwinkelraum, wird gezeigt, daß dieses Kraftfeld für sechs Helixproteinen mit bis zu 60 Aminosäuren die native Struktur als globales Minimum der Potentialenergieoberfläche der Freien Energie ausweist. Für 1L2Y (20 Residuen) und 1F4I (40 Residuen) ist die Faltung reproduzierbar gelungen.