Metallmodifizierte Nukleobasen-Tripletts und Quartetts

Abstract

Die Bekämpfung der Krankheit Krebs stellt bis zum heutigen Tage eine große Herausforderung an die Kreativität und Einsatzbereitschaft der verschiedensten Forschungsrichtungen dar. Ein neuer vielversprechender Ansatz auf dem Weg zur Heilung ist möglicherweise die Hemmung des Ribonukleoproteins Telomerase, welches in 90% aller untersuchten Fälle für die Unsterblichkeit der entarteten Zellen sorgt. Dabei soll das benötigte Substrat des Enzyms, der 3´-Überhang der DNA, durch Quadruplexbildung der Elongationsreaktion entzogen werden. Die Suche nach Verbindungen zur Stabilisierung diverser DNA-Quadruplex-Strukturen ist daher ein erster Schritt zur Realisierung dieses neuen Konzeptes. Die vorliegende Arbeit behandelt die molekulare Architektur metallmodifizierter Modellnukleobasen-Tripletts und Quartetts, die potentielle Einsatzmöglichkeiten im Bereich der Telomerase-Inhibierung sowie in der Rezeptorchemie bieten. Das grundlegende Synthesekonzept beruht auf der Orthogonalität der Pt-N1/Pt-N7-Vektoren diplatinierter Purinmodellnukleobasen, wobei das Metall als linear verbrückend koordinierende trans-a2Pt(II)-Einheit eingesetzt wird. Ein Ziel ist nun der Aufbau mehrkerniger Komplexe mit den verschiedensten Geometrien. Besonderes Interesse gilt dabei den zyklischen Systemen (Quadrat und Rechteck), die durch die Ausbildung von Basenstapelwechselwirkungen mit in Quadruplex-DNA vorkommenden zyklischen G-Tetraden zur Stabilisierung dieser Mehrfachnukleinsäureaggregate beitragen können. Der erste Teil dieser Arbeit (Kapitel I und II) behandelt eine exakte Quantifizierung der Fähigkeit platinmodifizierter Nukleotide zur Ausbildung von pi-stacks. Der zweite Teil (Kapitel III) verfolgt nun die Synthese und Charakterisierung metallmodifizierter Adenin2-Guanin2-Quartetts, die möglicherweise für den Einsatz als Telomerase-Inhibitoren in Frage kommen. Es gelingt erstmalig die Isolierung "offener" und geschlossener Verbindungen. Im dritten Teil der vorliegenden Arbeit (Kapitel IV) werden weitere mehrkernige trans-a2Pt(II)-Modellnukleobasenkomplexe untersucht, welche möglicherweise unter Ausbildung intramolekularer Stapelwechselwirkungen eine helikale Struktur einnehmen können. Neben der Synthese und Charakterisierung zahlreicher neuer Verbindungen ergibt sich ein besonders interessanter Befund aus den Untersuchungen der Aziditätskonstanten dieser gemischten Pyrimidin-Purin-Quartetts. Die erste der beiden identischen Adenin-NH2-Gruppen ist mit einem pKa-Wert im Bereich von 8.6 ungewöhnlich azide. Ermöglicht wird dieses Verhalten durch die Ausbildung einer intramolekularen Adenin-NH--H2N-Adenin-Wasserstoffbrücke, die folglich zur Stabilisierung der Kopf-Kopf-Anordnung der Basen führt. Der letzte Teil (Kapitel V) behandelt die gezielte Synthese von Rezeptoren für Cytosinderivate. Dabei handelt es sich um N1,N7-diplatinierte Adeninkomplexe, die über das an die N7-Position gebundene Metall eine Guaninbase koordinieren. Letztere repräsentiert den primären Rezeptor für Cytosin, da die Ausbildung des komplementären Watson-Crick-Basenpaares über drei H-Brücken mit N7-platinierten Guaninen im Vergleich zu den freien Basen noch verstärkt wird. Zusätzlich erfolgt noch die Einführung eines Corezeptors. Diesen stellen die Pyrimidinbasen 1-Methyluracil oder 1-Methylthymin dar, die über ihre N3-Stickstoffatome an die verbrückende Adenineinheit binden. Somit kann das Substrat 1-Methylcytosin über 5 Wasserstoffbrücken gebunden werden, was mittels einer Röntgenstrukturanalyse nachgwiesen wird.