Authors: Székely, György
Title: Degenotoxification of pharmaceuticals by molecular imprinting and organic solvent nanofiltration
Language (ISO): en
Abstract: In dieser Arbeit wurden das molekulare Prägen (MI) und die Nanofiltration organischer Lösungsmittel (OSN) als Werkzeuge für die Entfernung genotoxischer Substanzen aus pharmazeutischen Stoffen untersucht. Die Herstellung von aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) beinhaltet oft die Verwendung von hochreaktiven Reagenzien welche als bedenkliche, genotoxische Reststoffe im Endprodukt verbleiben können. Genotoxische Verunreiningen (GTIs) stellen hierbei eine Gruppe von Stoffen dar, die elektrophile Reaktionen mit nucleophilen Gruppen der DNS eingehen können. In der pharmazeutischen Industrie ist das Interesse bezüglich der Entfernung von GTIs von höchster Bedeutung, da GTIs gegebnermassen ein erhöhtes Risiko für das pharmazeutische Produkt darstellen. Zwei herkömmliche API Aufreinigungstechniken, die Flash Chromatographie und die Umkristallisierung wurden in einer Machbarkeitsstudie mit OSN verglichen um deren Tragfähigkeit als Aufreiniungsschritt zu ermitteln. Hierbei wurden das Recycling des Lösungsmittels, Massenverluste, Kohlenstoffbelastung und Energieverbrauch berücksichtigt. Es wurde auch eine Kostenanalyse vorgnommen, um die wirtschaftlichen und umweltrelevanten Aspekte der verschiedenen Prozesse zu vergleichen. Dabei hat sich ergeben, dass OSN eine gleichwertige Leistung aufzeigt, weswegen die Untersuchung auf lösungsmittelresistente Membranen erweitert wurde. Eine Reihe von APIs und dazugehörigen GTIs wurden als Modelsubstanzen in verschiedenen Diafiltrationsversuchen untersucht. Dies erwies sich als technische Herausforderung, da GTIs ebenfalls von den Membranen ausgeschlossen wurden. Um die Entfernung von GTIs zu optimieren und die Verluste von API zu verringern, wurde der Einfluss von Druck auf den Ausschluss von gelösten Stoffen untersucht. In einer weiteren Studie wurden molekular geprägte Materialien auf ihre Selektivität bezüglich 1,3-Diisoproylurea (IPU) untersucht, da diese einen höheren Ausschluss aufweisen. Handelsübliche ExploraSep® Platten A basierend auf selektiv bindenden Harzen mit hydrophoben und Carbonsäure-Gruppen wurden auf Bindung zu IPU untersucht. Da diese jedoch eine unzureichende Funktionalität aufwiesen, wurden neue Harze mit Methacrylsäure und mit Hilfe eines Deprotonierungsreagenzes synthetisiert. Diese neuartigen geprägten Polymere und die entsprechenden nicht-geprägten Kontrollpolymere zeigten eine erfolgreiche Entfernung von GTIs von verschieden APIs. Der Vergleich von geprägten Polymeren und OSN ergab, dass die geprägten Harze besser bei geringen GTI Konzentrationen funktionieren und die OSN Membranen besser bei hohen. Diese Erkenntis führte dann zu einer synergistischen Kombination von OSN und MI um IPU zu entfernen und unspezifisch gebundenes API in einem selektiven Waschschritt vom Harz zu lösen. Mittels NMR wurde der Einfluss des Deprotonierungsreagenzes sowohl auf die Vorpolymerisation als auch auf die Wiedererkennungseigenschaften des Harzes untersucht. Es wurde beobachtet, dass sich Komplexe höherer Ordnung und auch Selbst-Assoziationen ausbilden, welche dann in der Bestimmung der Assoziationskonstanten berücksichtigt wurden. Die Einführung von Leistungs-Änderungs-Indikatoren, wie zum Beispiel Kapazitäts-Änderungs-Index, Beschleunigungs-Index und Gesamtleistungs-Indikatoren wurden vorgeschlagen.
Subject Headings: Genotoxic impurity
LCMS
Molecular imprinting
URI: http://hdl.handle.net/2003/29603
http://dx.doi.org/10.17877/DE290R-4876
Issue Date: 2012-08-30
Appears in Collections:Lehrstuhl für Umweltchemie und Analytische Chemie

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