Authors: Lee, Yen-Chun
Title: Gold catalyzed divergent scaffold synthesis from oxindole derived 1,6-enynes
Language (ISO): en
Abstract: In chemical biology and drug discovery, the development of novel methods for efficient synthesis of structurally distinct molecular scaffolds holds an immense importance. Gold catalyzed enyne cycloisomerizations are a powerful tool to access a wide range of complex molecules owing to the tunable nature of gold complexes with ligand and reaction conditions. A number of reactions have disclosed the role of substrates, ligands of gold(I) catalyst and the nucleophiles to afford a variety of products with intriguing molecular frameworks. The development of a ”ligand directed divergent scaffold synthesis” (LDS) approach that aims to create structurally distinct molecular scaffolds by means of a single mode of catalysis on common substrates is presented in this work. In this strategy, when oxindole derived 1,6-enynes were treated with different gold complexes, the fate of the common bicyclic gold carbene intermediates could be steered by ligand variations in gold(I) complexes, and selectively led to three structurally distinct scaffolds, the spirooxindoles, quinolones, and the df-oxindoles. Biological investigation of the resulting compound collection in cell-based assays revealed bioactive small molecules based on three different scaffolds displaying orthogonal modulation in the activities of the hedgehog signaling pathway, autophagy and cellular proliferation.
Die Entwicklung neuer Methoden zur effizienten Synthese strukturell verschiedener molekularer Gerüste ist von großer Wichtigkeit in der chemischen Biologie und der Entdeckung neuer Wirkstoffe. Die Gold katalysierte Enin-Cycloisomerisierung ist eine leistungsfähige Methode für den Zugang zu einer Vielzahl komplexer Moleküle, da die Natur der Goldkomplexe durch Änderung der Liganden und Reaktionsbedingungen einstellbar ist. Die genaue Erforschung der Substrate, Liganden des Gold(I)-Katalysators und der Nukleophile führt zu einer Vielfalt an Produkten mit interessanten molekularen Gerüsten. In dieser Arbeit wird die Entwicklung des Ansatzes einer divergierenden Gerüstsynthese, die durch Liganden dirigiert wird (engl. ligand directed divergent scaffold synthesis, LDS) präsentiert. Hierbei wird die Synthese strukturell verschiedener molekularer Gerüste durch nur einen Modus der Katalyse für gemeinsame Substrate angestrebt. Wenn die Oxindol-abgeleitete 1,6-Enine in der Gegenwart von Gold-Komplexen reagiert wurden, konnte der Reaktionsverlauf gängiger bicyclische Goldcarbenintermediate durch Variieren der Liganden des Gold(I)-Komplexes gesteuert werden. Als Resultat wurden selektiv zu drei verschiedener Gerüste erhalten: Spirooxindole, Chinolone und df-Oxindole. Die biologische Untersuchung der erhaltenen Substanzsammlung in Zell-basierten Experimenten ergab, dass die Moleküle, die auf drei verschiedenen Gerüsten basieren, die Aktivität des Hedgehog Signalwegs, Autophagie und Proliferation selektiv beeinflussen.
Subject Headings: Divergent scaffold synthesis
Gold(I) catalysis
Enyne cycloigomerization
Subject Headings (RSWK): Katalyse
Gold
URI: http://hdl.handle.net/2003/37122
http://dx.doi.org/10.17877/DE290R-19118
Issue Date: 2018
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