Authors: Polychronidou, Vasiliki
Title: Development of metal-free methodologies for the synthesis of biologically relevant compounds
Language (ISO): en
Abstract: The establishment of novel concepts for metal-free transformations in modern synthetic chemistry is in high demand. For decades, synthetic chemists were relying on transition metal catalysis to accomplish important classes of organic reactions. However, nowadays the need of society towards more sustainable and greener chemistry is higher than ever. Therefore, metal-free strategies can provide an environmentally benign and economical solution for the synthesis of simple building blocks to access “target molecules”. In the present thesis, the development of novel metal free methodologies for the construction of biologically interesting nitrogen-containing molecules (chapter 3) as well as for asymmetric oxidative transformations (chapter 4) has been studied. The modular synthesis of 1,6-dihydropyridine scaffolds has been investigated in a metal-free manner. To achieve this, a combination of vinyliminophospharenes and ketones in an aza-Wittig/6π-electrocyclization sequence was employed. The transformation proceeded via the generation of an azatriene, the key intermediate in the reaction sequence, which would further cyclize in a 6pi electron disrotatory mode. A wide variety of unprecedented 1,6-dihydropyridines with quaternary centers was obtained with yields up to 97%, due to the high functional group tolerance of the method. Further structural modifications on the 1,6-dihydropyridine scaffold through hydrogenation and Diels-Alder reaction allowed a facile access to the corresponding tetrahydropyridine, piperidine and isoquinuclidine moieties. Furthermore, the development of an asymmetric variant of this methodology was attempted using various chiral Brønsted acids which resulted in 1,6-dihydropyridines with poor enantioselectivities. In the second part of the thesis, the reactivity and stereoselectivity of chiral hypervalent iodine(III) reagents in asymmetric oxidative transformations were explored. These compounds are well-known substitutes for transition metal-catalyzed reactions. Therefore, the rational design and rapid synthesis of a series of reported and novel C2-symmetric iodoarenes endowed with different chiral features was accomplished. To evaluate both the catalytic activity and the asymmetry-inducing ability of the synthesized iodoarenes, they were applied in enantioselective α-functionalization of carbonyl compounds and specifically in the α-tosyloxylation of propiophenone and ethyl 2-methylacetoacetate, and lactonization of 4-benzoylbutyric acid. Even though, they proved to be able to catalyze these oxidative transformations yielding the products in moderate to good yields, their ability to exert stereocontrol was inadequate.
Die Entwicklung von neuen Konzepten für metallfreie Umwandlungen in der modernen Synthese-Chemie ist sehr gefragt. Jahrzehntelang insistierten Synthesechemiker auf die Katalyse von Übergangsmetallen, um wichtige Klassen organischer Reaktionen durchzuführen. Heutzutage ist das Bedürfnis der Gesellschaft nach einer nachhaltigeren und umweltfreundlicheren Chemie jedoch größer denn je. Daher können metallfreie Strategien eine umweltfreundliche und wirtschaftliche Lösung für die Synthese einfacher Bausteine darstellen, um Zugang zu "Zielmolekülen" zu erhalten. In der vorliegenden Arbeit wurde die Entwicklung neuartiger metallfreier Methoden für die Herstellung biologisch relevanter stickstoffhaltiger Moleküle (Kapitel 3) sowie für asymmetrische oxidative Transformationen (Kapitel 4) untersucht. Die modulare Synthese von 1,6-Dihydropyridin-Gerüsten wurde über eine metallfreie Methode untersucht. Dazu wurden Vinyliminophospharene und Ketone in einer Aza-Wittig/6π-Elektrozyklisierungssequenz eingesetzt. Die Umwandlung verlief über die Bildung eines Aza-Triens, ein Schlüsselintermediat in der Reaktionssequenz, das über einen 6π-disrotatorischen Verlauf weiter zyklisiert. Aufgrund der hohen Toleranz von funktionellen Gruppen dieser Methode, wurde eine große Vielfalt an neuen 1,6- Dihydropyridinen mit quaternären Zentren mit einer Ausbeute von bis 97% erhalten. Weitere strukturelle Modifikationen am 1,6-Dihydropyridin-Gerüst durch Hydrierung und Diels-Alder-Reaktion ermöglichten einen einfachen Zugang zu den entsprechenden Tetrahydropyridinen, Piperidinen und Isochinolidinen. Schließlich wurde die Entwicklung einer asymmetrischen Variante dieser Methode unter Verwendung von verschiedenen chiralen Brønsted-Säuren versucht, die zu 1,6-Dihydropyridinen mit niedrigen Enantioselektivitäten führten. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Reaktivität und Stereoselektivität von chiralen hypervalenten Iod(III)-Reagenzien in der asymmetrischen oxidativen Umwandlungen untersucht. Diese Verbindungen sind bekannte Alternativen für Übergangsmetall-katalysierte Reaktionen. Ein strukturelles Design sowie eine vereinfachte Synthese von neuartigen C2-symmetrischen Iodoarenen mit verschiedenen chiralen Eigenschaften wurde durchgeführt. Um sowohl die katalytische Aktivität als auch die Asymmetrie-induzierende Fähigkeit der synthetisierten Jodarene zu bewerten, wurden diese in einer enantioselektiven α-Funktionalisierung von Carbonylverbindungen wie der α-Tosyloxylierung von Propiophenon und Ethyl-2- Methylacetoacetat sowie der Lactonisierung von 4-Benzoylbuttersäure angewendet. Obwohl diese sich als fähig erwiesen, die oxidativen Umwandlungen zur Produkt Bildung zu katalysieren, war das Potential bezüglich der Stereokontrolle nicht ausreichend.
Subject Headings: Metal-free
Electrocyclization
Dihydropyridines
Asymmetric synthesis
Hypervalent iodine
Subject Headings (RSWK): Hypervalente Verbindungen
Iod
URI: http://hdl.handle.net/2003/40643
http://dx.doi.org/10.17877/DE290R-22501
Issue Date: 2021
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