Authors: Puthanveedu, Mahesh
Title: Novel transition metal-free C−H bond functionalization methods for biologically important heterocycles synthesis
Language (ISO): en
Abstract: The development of transition metal-free reaction methodologies for the direct functionalization of C−H bonds is an attractive area of research. These reactions offer atom-economic methods for the synthesis and functionalization of valuable organic molecules in the absence of precious metal catalysts under mild conditions. Novel methodologies have been established for biologically important nitrogen containing molecules (Figure 1). A regioselective cross-coupling method for the benzylation and alkynylation of privileged heterocyclic scaffolds like quinolines, isoquinolines and pyridines were evaluated under organocatalytic conditions. Oxidized N-heterocyclic compounds were reacted with organosilanes in presence of a fluoride catalyst. This method offers a highly selective route to access C1-benzylated isoquinolines, C2-benzylated quinolines and pyridines. Additionally, a unique sigma bond metathesis strategy is explored to obtain symmetrically disubstituted acetylenes containing privileged scaffolds (Chapter 3). Electroorganic chemistry has witnessed a renewed interest in recent years because of its profound advantages over other methods such as oxidants mediated oxidative coupling reactions. Many oxidants used in the organic reactions are potentially hazardous and even toxic. The risk of handling such oxidants in stoichiometric amounts is high. Alternatively, electricity itself can be employed as sole oxidant to carry out many redox reactions. Combining the field of transition metal-free C−H functionalization chemistry with the revived electroorganic chemistry offers unique advantages. Inspired by this proposal, an electrochemical dehydrogenative amination including both intramolecular and intermolecular variants have been established. Detailed mechanism involving a nitrenium ion intermediate has been proposed revealing the possible generation of nitrenium ion intermediates under electrochemical oxidative conditions for the first time (Chapter 4). Direct C−H bond functionalization methods frequently give access to the kind of molecules which were never accessed before. These molecules however might be relevant in terms of biological properties. Therefore, the evaluation of bioactivities for novel molecules synthesized by direct C−H bond functionalization methods are highly significant. A novel physiological, morphogenic cellular screening system that is focused on the bone morphogenetic pathway revealed chromones as potential BMP activator chemotypes. The key step in the synthesis of these chromone compounds is an oxidative C−H amination in presence of molecular iodine and base. The active hits were resynthesized in adequate amounts for in vitro and in vivo studies. Additionally, based on the molecular structure of active hits, novel derivatives were designed and synthesized. Afterwards, biological experiments were carried out in collaboration to understand the structure activity relationship of various chromones as BMP effectors (Chapter 5).
Die Entwicklung von übergangsmetallfreien Reaktionsmethoden für die direkte Funktionalisierung von C−H-Bindungen ist ein attraktives Forschungsgebiet. Diese Reaktionen bieten verbesserte, atomökonomische Methoden für die Synthese und Funktionalisierung wertvoller organischer Moleküle in Abwesenheit von Edelmetallkatalysatoren unter relativ milden Bedingungen. In diesem Zusammenhang wurden neue Methoden für biologisch relevante stickstoffhaltige Moleküle entwickelt (Abbildung 1). Zunächst wurde eine regioselektive Kreuzkupplungsmethode für die Benzylierung und Alkynylierung privilegierter heterozyklischer Strukturgerüste wie Chinoline, Isochinoline und Pyridine unter organokatalytischen Bedingungen untersucht. Voroxidierte N-heterozyklische Verbindungen wurden mit Organosilanen in Anwesenheit eines Fluoridaktivators umgesetzt. Diese Methode bietet einen hochselektiven Zugang zu C1-benzylierten Isochinolinen, C2-benzylierten Chinolinen und Pyridinen. Zusätzlich wird eine einzigartige Sigma-Bindungs-Metathesestrategie untersucht, um symmetrisch disubstituierte Acetylene zu erhalten, die an beiden Enden privilegierte Gerüste aufweisen. Diese Verbindungen wurden auch auf potenzielle Bioaktivität untersucht (Kapitel 3). Die elektroorganische Chemie hat in den letzten Jahren aufgrund ihrer tiefgreifenden Vorteile gegenüber anderen Methoden, wie z. B. durch chemische Oxidationsmittel vermittelte oxidative Kupplungsreaktionen, ein neues Interesse geweckt. Viele verwendeten Oxidationsmittel in organischen Reaktionen sind potenziell gefährlich und sogar giftig. Der Umgang mit solchen Oxidationsmitteln in stöchiometrischen Mengen ist mit hohem Risiko verbunden. Alternativ kann Elektrizität selbst als gezieltes Oxidationsmittel eingesetzt werden, um viele Redoxreaktionen durchzuführen. Die Kombination von übergangsmetallfreien C−H-Funktionalisierungschemie mit der wiederbelebten elektroorganischen Chemie bietet einzigartige Vorteile. Inspiriert von diesem Ansatz wurde eine elektrochemische dehydrierende Aminierung entwickelt, die sowohl intramolekulare als auch intermolekulare Varianten umfasst. Ein detaillierter Mechanismus, an dem ein Nitrenium-Ionen-Zwischenprodukt beteiligt ist, welcher zum ersten Mal die mögliche Bildung von Nitrenium-Ionen Zwischenprodukten unter elektrochemischen oxidativen Bedingungen aufzeigt, wurde vorgeschlagen (Kapitel 4). Direkte C−H-Bindungsfunktionalisierungsmethoden ermöglichen häufig den Zugang zu Molekülen, die bisher nicht bzw. erschwert zugänglich waren. Diese Moleküle könnten jedoch im Hinblick auf biologische Eigenschaften von hoher Bedeutung sein. Daher ist die Untersuchung der Bioaktivität neuartiger Moleküle, die mit Hilfe direkter C−H-Bindungsfunktionalisierungsmethoden synthetisiert wurden, von großer Bedeutung. Ein neuartiges physiologisches, morphogenetisches zelluläres Screening-System, das sich auf den Knochenmorphogenese-Weg (BMP-Weg) konzentriert, hat zum Beispiel Chromone als potenziellen BMP-Aktivator-Chemotyp enthüllt. Der Schlüsselschritt bei der Synthese dieser Chromonverbindungen ist eine oxidative CH-Aminierung in Gegenwart von molekularem Jod und einer Base. Die aktiven Verbindungen wurden in ausreichenden Mengen für In-vitro- und In-vivo- Studien resynthetisiert. Darüber hinaus wurden auf der Grundlage der Molekularstruktur der aktiven Moleküle neue Derivate entworfen und synthetisiert. Anschließend wurden in Zusammenarbeit biologische Experimente durchgeführt, um die Struktur-Aktivitäts-Beziehung der verschiedenen Chromone als BMP-Effektoren zu analysieren.
Subject Headings: Metal-free
C-H functionalization
Electrochemistry
Subject Headings (RSWK): Elektrochemie
URI: http://hdl.handle.net/2003/40644
http://dx.doi.org/10.17877/DE290R-22502
Issue Date: 2021
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