Strukturbasiertes Design, Synthese und Evaluierung von Inhibitoren krebsrelevanter EGFR-Mutationen

Abstract

Heutzutage ist Krebs hinter den Herz-Kreislauf-Erkrankungen die zweithäufigste Todesursache in der westlichen Welt. Im Jahr 2020 stellten Lungen- und Bronchialkarzinome mit 1,8 Millionen Todesfällen weltweit die tödlichste aller Krebserkrankungen dar. Hiervon macht der nicht-kleinzellige Lungenkrebs (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) etwa 80% aller Fälle aus. Eine Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie erzielt lediglich eine bescheidene Steigerung der Überlebensdauer der Patienten, geht aber zugleich mit starken Nebenwirkungen einher, welche die Lebensqualität erheblich reduzieren. Die Limitationen der Chemotherapie-Behandlung erforderten somit die Entwicklung neuartiger Therapieformen. Die heutzutage eingesetzte Therapie von NSCLC mit Inhibitoren sogenannter Treiberläsionen stellt ein Paradebeispiel der Präzisionsmedizin dar. Hierbei sind Mutanten-selektive Inhibitoren des Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors EGFR wie Osimertinib hervorzuheben. Bei der Behandlung von NSCLC mangelt es jedoch weiterhin an selektiven Inhibitoren zur Behandlung von gewissen Aktivierungs- und Resistenzmutationen des EGFR. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene medizinal-chemische Ansätze zur Adressierung der C797S-Resistenzmutation und der Exon20-Insertions Aktivierungsmutanten untersucht. Für beide Problematiken konnten hochpotente Inhibitoren mit einzigartigen Selektivitätsprofilen generiert werden, welche somit potentielle Wirkstoff-Vorläufer für die Behandlung bislang nicht adressierbarer Mutanten des EGFR darstellen.