Modification of peptides for improved membrane permeability and side chain diversity

Abstract

Fortschritte in der Arzneimittelforschung haben zur raschen Entdeckung potenter Hit-Peptide geführt, die bevorzugte Gerüste für die gezielte Beeinflussung von Protein-Protein-Wechselwirkungen (PPI) oder Protein-Nukleinsäure-Wechselwirkungsstellen darstellen, bei denen es sich in der Regel um große, funktionslose hydrophobe Schnittstellen handelt. Hit-Peptide, die typischerweise in den chemischen Raum der "beyond- rule-of-five" (bRo5) fallen und hauptsächlich aus kanonischen Aminosäuren bestehen, haben in der Regel eine schlechte Pharmakokinetik und Membranpermeabilität. In Kapitel 2 haben wir versucht, die Membranpermeabilität von Peptiden durch den Einbau von (hetero)aromatischen Linkern in das Peptidgerüst zu verbessern. Als Modellpeptid wurde Sanguinamid A (1) ausgewählt, ein membrandurchlässiges zyklisches Peptid marinen Ursprungs mit einer angemessenen berichteten oralen Bioverfügbarkeit (F = 7 ± 4 %), das einen Thiazolring in seinem Rückgrat aufweist. Sein cysteinhaltiges homodetisches Peptidanalogon wurde als Negativkontrolle entwickelt, während das tert-Butylglycin-haltige Analogon, Danamid F (2, F = 51 ± 9%), unsere Positivkontrolle war. Auf eine Verbindungsbibliothek, die aus Pyridin, Pyridin-N-Oxid und 3-Aminobenzoesäure-Linkern bestand, folgte ein Screening der Membranpermeabilität mittels IAM-Chromatographie. Das Pyridin-haltige Analogon 21 wies einen mit Sanguinamid A vergleichbaren IAM-Wert auf, was auf eine gute Membranpermeabilität hindeutet. Darüber hinaus zeigten1 H-NMR-Studien bei variabler Temperatur, dass die Amide im Rückgrat von 21 ein Wasserstoffbrückenbindungs-HB-Netzwerk bilden könnten, das sich von dem von Sanguinamid A unterscheidet, aber dynamisch ist, um Chamäleonität zu ermöglichen. In Kapitel 3 befassten wir uns mit der späten Funktionalisierung von Peptiden, um unnatürliche Aminosäuren (UAAs) mit Hilfe von Katritzky-Salzen einzuführen. Bei dieser Methode wurden Lysinreste in Katritzky-Salze umgewandelt, gefolgt von photochemischen Giese-Reaktionen unter milden Bedingungen. Die Methode war mit allen kanonischen Aminosäuren und handelsüblichen Harzen und Linkern kompatibel, mit Ausnahme des 2-Chlornitrit-Chlorid-Harzes. Es wurde über einen breiten Substratbereich berichtet, und die Nützlichkeit der Methode wurde durch die selektive Modifizierung eines von zwei Lysinresten des Histon-3-Schwanzpeptids (Reste 1-10), eines von zwei Ornithinresten des zyklischen antibiotischen Peptids Gramicidin S und die Modifizierung des längeren p53-Peptids (15-29) nachgewiesen.