Exploiting modern catalytic methods of C-glycosylation using the vinylogy concept

Abstract

The development of innovative and convenient methods for efficient synthesis of C-glycosides could facilitate access to novel potent therapeutics. Distinct carbohydrate donors are useful precursors for direct C-C bond formation. Vinylogous dienolates, as one type of C-C bond formation substrates, can act as enabling chemical tools for introducing the desired motifs in an atom-economical and efficient manner. However, the vinylogous dienolates are underreported in C-glycosylation. The development of novel catalytic methods for C-glycosylation with vinylogy concept, such as Lewis acid or halogen bond catalysis could open up new ground in carbohydrate chemistry. In this work, we have demonstrated a number of C-glycosylation methods, including a Zn(OTf)2 catalyzed Ferrier rearrangement utilizing vinylogous dienolate nucleophiles achieving α-anomeric selectivity and absolute -regioselectivity. Additionally, we have disclosed a Ca(NTf2)2 catalyzed strain-release pyranosylation displaying high β-anomeric selectivity using various vinylogous dienolates. Further, the influence of different O-6 substituents of the carbohydrate as well as protecting groups and α-/γ- substitutions of the dioxinone dienolates were studied. A thorough investigation of the reaction mechanism by in situ NMR measurements unveiled the previously unknown significance of water. Finally, we unraveled the first solely halogen bond (XB) catalyzed γ-vinylogous C-glycosylation through glycosyl trichloroacetimidate donors. To show also possible applications of the obtained products, the C-glycosides were tested in cell-based assays and revealed potential activity in the hedgehog signaling pathway.

Die Entwicklung von neuen und anwenderfreundlichen Synthesemethoden für CGlykosylierungen könnte zur Entdeckung von neuen und aktiven Wirkstoffen führen. Modifizierte Kohlenhydratdonoren sind nützliche Ausgangsstoffe für die direkte Bildung von neuen C-C Bindungen. Vinyloge Dienolate könnten als Bausteine dienen um die gewünschten Motive auf atomökonomische und effiziente Weise zu synthetisieren. Jedoch sind vinyloge Dienolate im Kontext der C-Glykosylierung schlecht erforscht. Die Entwicklung neuer katalytischer Methoden für die C-Glykosylierung, zum Beispiel durch Lewis Säure oder Halogen-Bindungs Katalyse, könnten neue Möglichkeiten in der Kohlenhydratchemie eröffnen. In dieser Arbeit haben wir C-Glykosylierungen anhand einer Anzahl verschiedener Reaktionen gezeigt. Diese beinhalten eine Zn(OTf)2-katalysierte Ferrier-Umlagerung mit vinylogen Dienolat- Nukleophilen, welche sich sowohl durch α-Anomerenselektivität als auch durch eine absolute - Regioselektivität auszeichnet. Zudem konnten wir eine Ca(NTf2)2-katalysierte spannungsgetriebene Pyranosylierung mit hoher β-Anomerenselektivität entwickeln, in welcher verschiedenste Dienolate verwendet wurden. Des Weiteren, wurden die Einflüsse verschiedener O-6 substituenten am Kohlenhydrat sowie verschiedener Schutzgruppen und α-/γ-Substituenten am Dioxinonedienolaten untersucht. Eine Untersuchung des Mechanismus durch in situ NMRMessungen zeigte eine zuvor unbekannte Beteiligung von Wasser an der Reaktion. Schließlich konnte die erste, nur durch Halogen-Bindungen-katalysierte (XB), γ-vinyloge C-Glykosylierung mit Glykosyltrichloroacetimidsäureesterdonoren entwickelt werden. Um potentielle Anwendungen der erhaltenen C-Glykoside zu erforschen, wurden diese in Zell-basierten Assays untersucht und zeigten potentielle Aktivität im Hedgehog-Signalweg.